Выбор информативных генетических маркеров для оценки адаптационного потенциала жителей-северян (обзор)

Введение. Для России, характеризующейся обширной территорией и разнообразием населяющих ее народов, одной из актуальных медико-биологических задач является изучение архитектоники и генетического разнообразия генофондов современных популяций, их филогенеза, а также распространенности заболеваний. Генетическую специфичность отдельных индивидов можно рассматривать исключительно в контексте их этногеографической принадлежности. Особое внимание исследователями уделяется эпидемиологии генов, ассоциированных с риском развития мультифакториальных заболеваний (МФЗ) [1]. Не вызывает сомнений, что на современном этапе вектор развития здравоохранения, медицины, генетики, физиологии должен быть направлен в сторону учета комплекса компонентов мониторинга населения, в том числе таких, как этническая принадлежность, совокупность географических и климатических факторов данной местности.

Цель исследования – провести систематический анализ данных, имеющихся в современной литературе, посвященных вопросам физиологической и генетической адаптации к неблагоприятным климато-экологическим стрессорам среды, и сформировать панель информативных генетических маркеров для оценки адаптационного потенциала жителей-северян.

Материалы и методы. В обзор включены современные данные зарубежных и отечественных исследований из реферативных баз данных: PubMed, NCBI, eLIBRARY.RU Scopus, Web of Science и РИНЦ за период 1980–2021 гг. Ключевые слова для поиска: генетическая структура, генетический полиморфизм, адаптация. В первоначальную выборку попали 330 статей, из которых было отобрано 40 полнотекстовых материалов, опубликованных на русском и английском языках. Критериями отбора являлись: наличие сведений о полиморфных вариантах генов, вовлеченных в процессы генетической адаптации организма человека к экстремальным условиям Севера; наличие сведений об эпидемиологии генов, ассоциированных с мультифакториальными заболеваниями, наиболее часто встречающимися на территории циркумполярной зоны; наличие сведений о негативном действии факторов Севера на здоровье жителей-северян; этнические особенности генофондов коренного и пришлого населения циркумполярной зоны. Использованы информационно-аналитические методы для обобщения, анализа и систематизации результатов исследований.

Результаты. Из мест своего происхождения (Восточная Африка) человек современного типа за последние 50–100 тыс. лет расселился и занял все возможные климатические зоны от тропиков до арктического пояса. Столь масштабное расселение сопровождалось изменениями действующей системы «человек – среда обитания». Основные параметры детерминанты системы адаптации человека: особенности светопериодики (полярный день летом, нормальная фотопериодика весной и осенью, полярная ночь зимой); геомагнитные аномалии (высокие широты – территории активных северных сияний, обусловленных значительным проникновением в атмосферу ионизирующих излучений («солнечный ветер»), негативно отражающихся на состоянии здоровья человека); перепады атмосферного давления; геохимические особенности (например, слабоминерализованная питьевая вода и бедные минералами продукты питания в северных регионах); наличие биогеохимических провинций; акклиматизационный дефицит пищевых и минеральных веществ; значительные изменения среднегодовых температурных колебаний; инфекционная нагрузка; тип питания [2]. Согласно ряду источников в современных арктических и субарктических зонах Северной Евразии человек появился примерно 30–40 тыс. лет назад [3–5]. Выживание в экстремально холодных условиях стало возможным благодаря ряду процессов: 1) кратковременной (физиологической) акклиматизации, которая мобилизует системы органов для поддержания гомеостаза, позволяя оптимально поддерживать биологические функции организма (например, поддержание температуры тела, содержания кислорода в крови и тканях) в ответ на воздействие климатоэкологических стрессоров; 2) длительной (генетической) адаптации, которая проявляется в стойких морфофизиологических перестройках организма, закрепленных генетически в качестве новых наследственных характеристик популяций, этнических групп; 3) социокультурным изменениям [6].

Давление естественного отбора в экстремальных климатических условиях сформировало специфический генетический портрет коренного населения циркумполярной зоны» [7–10]. Ряд исследований убедительно подтверждает участие отдельных генов в адаптации к холоду [11–18]. Под возможным действием отбора находятся гены, вовлеченные в процессы терморегуляции; гены, контролирующие ответ на температурный стресс и энергетический метаболизм, в том числе и метаболизм липидов; гены регуляции мышечных сокращений, артериального давления; передачи сигналов и межклеточных взаимодействий» [19][20].

Наряду с изучением роли отдельных генов в процессах адаптации к условиям Севера детально изучаются целые генофонды различных популяций аборигенного населения Северной Евразии (нивхи, коряки, чукчи, эскимосы) [21][22]. Коллективом ученых лаборатории генетики ИБПС ДВО РАН (г. Магадан) проведена комплексная оценка генетической изменчивости коренного населения Южной Сибири, Центральной и Восточной Азии по данным различных полиморфных систем: аутосомных маркеров, маркеров Y-хромосомы и мтДНК, проведен филогеографический анализ, реконструирована история формирования генофонда популяций [23]. С 2011 года в рамках международного проекта «Междисциплинарный подход для выявления эволюционно активных областей в геноме человека» проведено масштабное исследование широко- и полногеномного полиморфизма в популяциях человека из различных климатогеографических зон: Северной Африки, Мадагаскара, Сибири, Юго-Восточной Азии и Южной Америки [24][25]. В ходе столь масштабных исследований авторами детально описана генетическая структура популяций коренного населения, выяснена роль естественного отбора в формировании их генетических особенностей, изучены механизмы адаптации человека к экстремальным условиям Крайнего Севера и ее последствия, отражающиеся на здоровье коренных северян. Так, анализ экзомов показал, что среди коренного населения Северо-Востока Азии распространены новые несинонимичные замены с высокими индексами патогенности, появившиеся в генах энергетического метаболизма и липидного обмена (гены GK2, ABHD6, NCOA2, OSPL3, LRP10, TTN, PTTG2). Предполагается, что новые варианты несинонимичного полиморфизма возникли в результате адаптации коренного населения к экстремальным условиям природной среды и специфической «арктической» диете аборигенов Крайнего Севера. Часть генетической вариабельности коренного населения этого региона представлена вариантами полиморфизма, связанными с метаболическими заболеваниями (недостаточность карнитин пальмитоил-трансферазы 1А, панкреатической амилазы, сахаразы-изомальтазы, трегалазы), которые вызваны сменой традиционной белково-липидной диеты на «европейскую» углеводную. Учеными подчеркивается несомненная важность проведения широкомасштабных молекулярно-генетических исследований коренного населения Крайнего Севера, т. к. результаты геномного анализа позволяют не только сформулировать представления о генетической истории популяций этого региона, но и получить сведения о генетических механизмах адаптации человека к условиям жизни на Крайнем Севере, а также выявить связь адаптивных генных вариантов с заболеваемостью коренного населения.

Геномный анализ генетической вариабельности в популяциях является фундаментальной основой генетики болезней и разработки путей их диагностики, терапии и профилактики. Научным коллективом НИИМГ Томского НИМЦ РАН осуществляется реализация проектов по полногеномному исследованию генетического разнообразия населения нашей страны (по данным около 1000 полных геномов из 83 популяций народов России и ближнего зарубежья) [26][27]. В этих работах авторами представлены собственные данные о геномном анализе генетического разнообразия населения России. Показано, что основными факторами этногенеза современных народов России на протяжении многих тысяч лет являются миграции, изоляции расстоянием, эффекты основателя и естественный отбор. Сформировавшиеся в ходе микроэволюции геномные паттерны современных популяций в существенной мере определяют композицию генетических факторов как частых хронических, так и редких моногенных заболеваний.

Согласно L.L. Cavalli-Sforza [28], «такой глубокий анализ нормальной генетической вариабельности является необходимым условием понимания генетических основ болезней, а следовательно, имеет огромное значение в медицинской генетике для поиска путей их диагностики, терапии и профилактики».

Население северных регионов живет в крайне неблагоприятных природных условиях, испытывая на себе длительное воздействие негативных климатических факторов, геомагнитных аномалий, геофизических факторов высоких широт, солнечного облучения и, соответственно, негативных световых и температурных ритмов, скудного рациона питания с недостаточным содержанием витаминно-минерального компонента и несоответствием «северным» потребностям соотношения белков, жиров и углеводов. В этих условиях наиболее актуальными остаются вопросы сохранения здоровья и трудового потенциала человека на Севере. Процесс адаптации человека к неблагоприятным факторам Севера направлен на поддержание постоянства функционального состояния отдельных систем и организма в целом для обеспечения полноценной жизнедеятельности в неадекватных условиях среды. Современные представления о закономерностях адаптационных процессов у человека на Севере базируются как на исследованиях механизмов перестройки физиологических функций и биохимических процессов у пришлого населения, так и на выявлении морфофункциональных особенностей у коренных жителей, для которых субэкстремальные и экстремальные условия северных регионов могут считаться адекватными. К настоящему времени значительное число исследований проведено в области физиологии человека в условиях Крайнего Севера.

Комплексное обследование «укорененной» и аборигенной популяций Северо-Востока проведено коллективом ученых НИЦ «Арктика» ДВО РАН [29–32]. Исследованиями коллектива установлено, что в процессе проживания на территории урбанизированных северных регионов для поддержания гомеостаза организма происходит вынужденная адаптация основных физиологических функций. В основе ее лежит гормонально-метаболическая перестройка организма. Результатом такой перестройки является формирование нового уровня функционирования основных систем организма.

Согласно работам В.П. Казначеева [6], процесс адаптации человека на Севере является многоэтапным. Первый этап продолжительностью от 6 месяцев до 1 года и более – это фаза дестабилизации регуляторных и гомеостатических процессов. На втором этапе происходит стабилизация и синхронизация регуляторных и гомеостатических процессов. Продолжительность этого этапа варьирует от 10 до 15 лет. И заключительный этап – фаза истощения резервных возможностей организма. Считается, что достижение стадии резистентности у жителей Севера обусловлено эффективным переключением энергетического обмена с углеводного типа на липидный. При этом более высокая активность липидного обмена эффективнее обеспечивает энергетические потребности адаптационных реакций, позволяя снижать расход белков на энергетические нужды на фоне увеличения способности тканей к утилизации жиров. Эти адаптивные перестройки обмена веществ, возникшие под давлением факторов внешней среды и приспособления к доступным источникам питания, в ходе селективного отбора в коренных популяциях Севера закрепились генетически. Однако в исследованиях [31] установлено, что и у мигрантов, проживающих в северных регионах, адаптационные перестройки проявляются в формировании «северного» метаболизма (полярный метаболический тип). В первую очередь меняются показатели липидного и углеводного обменов, а также гормональный статус. Таким образом, наиболее чувствительным маркером адаптационных перестроек является эндокринно-метаболический гомеостаз. Для выявления степени адаптированности к экстремальным условиям Севера исследователями [29] разработан подход, направленный на оценку степени напряжения в функционировании основных физиологических систем. Данный подход позволил выявить наиболее уязвимые физиологически системы при адаптации к проживанию в различных по экстремальности районах Дальневосточного региона. Сравнительный анализ метаболизма и функции внешнего дыхания у юношей – постоянных жителей различных климатогеографических зон северо-востока России показал, что компенсаторно-приспособительные перестройки в работе физиологических систем наблюдались во всех обследованных группах, что свидетельствует о снижении коэффициентов напряжения в деятельности данных систем органов у адаптантов. В исследовании [32] показано, что за последние 30 лет на севере Дальнего Востока России формируется популяция «укорененных европеоидов» – уроженцев региона в 1–3-м поколении из числа пришлых восточных славян и метисированных коренных жителей, функциональные показатели которых отличаются специфичностью.

Выявлены изменения и микроэлементного профиля северян. Так, в экстремальных условиях Севера наблюдается характерный для «северного» элементного профиля дефицит важнейших макроэлементов Ca и Mg и микроэлементов Co и I у пришлого европеоидного населения, что может являться причиной снижения адаптационных резервов организма и формирования ряда патологий [33]. Авторы предполагают, что различия нутриентного профиля пришлого европеоидного населения и аборигенных жителей могут быть обусловлены генетически, т. к. у аборигенных популяций включаются механизмы длительной системной адаптации к экстремальным природно-климатическим и социально-экологическим условиям [34].

Несмотря на всесторонние физиологические исследования, молекулярно-генетические особенности пришлого населения («укорененной» популяции) практически не изучены и касаются главным образом исследований иммунобиохимического полиморфизма коренного и пришлого населения северо-востока СССР, проведенных более 30 лет назад под руководством Л.Л. Соловенчука¹. Детальное же изучение генофонда вновь сформировавшейся популяции необходимо для изучения генетических особенностей новой популяции, для понимания генетической природы функциональных изменений, вызванных процессами адаптации. Предполагается, что пришлое население, длительно проживающее на территории циркумполярной зоны, имеет сходный генетический профиль с аборигенными популяциями, подвергшимися длительной акклиматизации, что позволяет их системам функционировать, не истощая свой физиологический ресурс, но и не имея в своем генофонде груза наследственной патологии коренных северных народов, связанных с отбором. Таким грузом наследственной патологии в популяциях аборигенного населения является высокая распространенность вариантов генов FADS1 и FADS2, контролирующих пониженную десатуразную активность в эритроцитах и плазме крови, которые при современной диете увеличивают риск развития атеросклероза [11], или полиморфизмы rs2294008-T гена PSCA и rs6218-G гена IGF1 эскимосов, чукчей и коряков, ассоциирующиеся с высоким риском возникновения рака желудка [35][36]).

Обсуждение. В связи с назревшей необходимостью изучения генетических особенностей адаптантов Севера была отобрана информативная система генетических маркеров, включающая изучение генов-кандидатов наиболее распространенных заболеваний Севера: 1) генов, непосредственно участвующих в регуляции артериального давления и повышающих риск развития артериальной гипертензии (АСЕ (I/D) – ангиотензинпревращающий фермент, AGT(M235T) – ангиотензиноген, AGTR1 (1166А>С) рецептор 1-го типа к ангиотензину II, AGTR2 (3123C>А) – рецептор 2-го типа к ангиотензину II, ADRB1 (S49G) –адренорецептор бета 1, ADRB2 (48A>G, 81C>G) – адренорецептор бета 2, ADD1 (G460T) аддуцин, NOS3 (Т786С) эндотелиальная NO-синтаза (eNOS)); 2) генов, вовлеченных в развитие нарушений метаболизма липидов (АРОА1 (С+93Т) – аполипопротеин А1, АРОС3 (С5163G) – аполипопротеин С3, APO B (3' АРОВ – VNTR; C7623Т; G12619А) – аполипопротеин B, СЕТР (I495V) – белок-переносчик холестерина, LPL (S447X) липопротеинлипаза, FADS1 (rs174568), FADS2 (rs174546) – гены десатураз жирных кислот); 3) генов-кандидатов инсулиннезависимого сахарного диабета (KCNJ11 (C67T (Lys23Gln)) – калиевый канал подсемейство J тип 11, PPARG (C68777G (Pro12Ala)) – рецептор, активирующий пролиферацию пероксисом, гамма, ADAMTS9 (g.64711904 C>T).

Выбор именно этой панели маркеров неслучаен, поскольку, во-первых, полиморфизм этих генов хорошо изучен в различных этнических группах как на территории Восточной Европы, так и Северной Евразии и у аборигенного населения Севера, что позволит проводить корректный сравнительный анализ различных популяций. Во-вторых, для выбранных генов доказана ассоциация с такими заболеваниями, как артериальная гипертензия, ожирение, инсулиннезависимый сахарный диабет [37–40]. Изучение генов-кандидатов этих заболеваний у адаптантов (представителей «укорененной» популяции) особенно важно, т. к. многочисленные медико-физиологические исследования показали, что адаптация жителей Севера сопряжена с формированием целого комплекса негативных синдромов и состояний (полярное напряжение, полярная одышка, полярный метаболический тип, преждевременное старение, северная гипертензия), проявлением которых являются напряжение в работе сердечно-сосудистой системы, системы микроциркуляции, изменения метаболического фона. Результатом молекулярно-генетического тестирования данной панели полиморфизмов является выявление наиболее распространенных аллельных вариантов, увеличивающих риски развития заболеваний сердечно-сосудистой системы, нарушений липидного и углеводного обменов.

В-третьих, изучение генетических особенностей популяции, проведенное в комплексе с физиологическими обследованиями репрезентативных групп здоровых неродственных жителей отдельных северных регионов – представителей «укорененной» популяции, позволит определить генетические особенности адаптантов, лежащие в основе функциональных перестроек организма человека в условиях Севера.

Полученные данные могут использоваться для составления регионориентированных прогностических карт, оценивающих суммарный риск развития патологического состояния, с целью своевременной коррекции образа жизни, назначения профилактических и лечебных мероприятий.

Заключение. При генетико-эпидемиологическом исследовании популяций человека, проживающих в неблагоприятных условиях, оптимальным является использование комплексного подхода, включающего персонализированную, превентивную и предикторную оценку медико-психофизиологических и генетических детерминант матрицы функционального состояния, отражающей актуальный уровень адаптации жителей-северян.