Связь генетических факторов регуляции артериального давления и параметров индивидуальной жизнеспособности у пожилых жителей европейского Севера России

Введение. Определение генетических факторов регуляции артериального давления важно для прогнозирования индивидуальной жизнеспособности (ИЖ) у пожилых жителей европейского Севера России.

Цель исследования: изучение связей однонуклеотидных вариантов генов (SNVs), вовлеченных в регуляцию артериального давления, с функциональными показателями ИЖ у лиц 60–74 лет, проживающих на европейском Севере России.

Материалы и методы. Обследовано 611 жителей в Архангельской области (36,8 % – мужчины) с оценкой социально-демографического статуса, артериальной гипертензии, параметров двигательного, сенсорного, когнитивно-психологического доменов ИЖ и генотипов шести SNVs генов AGT (rs699, rs4762), AGTR1 (rs5186), ACE (rs4646994), NOS3 (rs2070744), EDN1 (rs5370)). Статистический анализ выполнен с применением линейной, логистической и квантильной регрессии с поправкой на возраст и пол.

Результаты. Аллель С AGTR1 (rs5186) был связан с большей силой сжатия кисти (+1,9 кг/м²; p = 0,045) и снижением шансов нарушения слуха (p = 0,040). У гетерозигот (AC) AGTR1 (rs5186) шансы нарушения слуха были в два раза ниже по сравнению с гомозиготами (AA) (p = 0,020). Аллель С AGT (rs4762) связан со снижением шансов нарушения зрения в 4,2 раза (p = 0,030), тогда как генотип ТТ – с повышением шансов в 3,9 раза (p = 0,037). Генотип СС NOS3 (rs2070744) был ассоциирован с большей выраженностью симптомов депрессии (p = 0,030), а аллель G EDN1 (rs5370) – с их меньшей выраженностью (p = 0,039).

Заключение. Выявлено несколько генетических биомаркеров снижения функциональных показателей ИЖ у пожилых жителей европейского Севера России: аллель Т AGT (rs4762) (острота зрения), аллель С NOS3 (rs2070744) (симптомы депрессии). Сохранение функциональных показателей ИЖ ассоциировалось с аллелем С AGTR1 (rs5186) (острота слуха, сила сжатия кисти) и аллелем G EDN1 (rs5370) (симптомы депрессии).

1. Frolova E, Arosio B, Lim WS. Editorial: Intrinsic capacity and resilience vs. frailty: On the way to healthy aging. Front Med (Lausanne). 2023;21;10:1155648. doi: 10.3389/fmed.2023.1155648

2. Meng LC, Huang ST, Peng LN, Chen LK, Hsiao FY. Biological features of the outcome-based intrinsic capacity composite scores from a population-based cohort study: Pas de Deux of biological and functional aging. Front Med (Lausanne). 2022;9:851882. doi: 10.3389/fmed.2022.851882

3. Проворова А.А., Смиренникова Е.В., Уханова А.В. Здоровье населения российской Арктики: проблемы, вызовы и пути их решения // Арктика и Север. 2024. № 55. С. 161-181. doi: 10.37482/issn2221-2698.2024.55.161

4. Максимов А.Л. Современные проблемы адаптационных процессов и экологии человека в приполярных и арктических регионах России: концептуальные подходы к решению // Ульяновский медико-биологический журнал. 2015. № 1. С. 131-143.

5. Бебякова Н.А., Левицкий С.Н., Шабалина И.А., Командре сова Т.М., Кудрявцев А.В. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы и старение // Экология человека. 2023. Т. 30. № 8. C. 571-587. doi: 10.17816/humeco516580

6. Павлова О.С., Коробко И.Ю., Ливенцева М.М. и др. Патогенез клеточного старения: полимор физм генов и активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы // Неотложная кардиология и кардиоваскулярные риски. 2020. Т. 4. № 1. С. 898-903

7. Pavlyushchik OO, Afonin VYu, Sarokina VN, Chak TA, Khapaliuk AV, Anisovich MV. Association of the ace I/D gene polymorphism with DNA damage in hypertensive men. Tsitol Genet. 2016;50(5):48-58.

8. Глотов О.С., Баранов В.С. Генетические полиморфизмы и старение // Успехи геронтологии. 2007. Т. 20. № 2. С. 35-55.

9. Liu ME, Tsai SJ, Lu T, et al. No association of angiotensin I converting enzyme I/D polymorphism with domain-specific cognitive function in aged men without dementia. Neuromolecular Med. 2011;13(3):212-216. doi: 10.1007/s12017-011-8153-y

10. Zhang Z, Deng L, Bai F, et al. ACE I/D polymorphism affects cognitive function and gray-matter volume in amnestic mild cognitive impairment. Behav Brain Res. 2011;218(1):114-120. doi: 10.1016/j.bbr.2010.11.032

11. Zannas AS, McQuoid DR, Payne ME, et al. Association of gene variants of the renin-angiotensin system with accelerated hippocampal volume loss and cognitive decline in old age. Am J Psychiatry. 2014;171(11):1214-1221. doi: 10.1176/appi.ajp.2014.13111543

12. Imauchi Y, Jeunemaitre X, Boussion M, Ferrary E, Sterkers O, Grayeli AB. Relation between renin–angiotensin–aldosterone system and otosclerosis: A genetic association and in vitro study. Otol Neurotol. 2008;29(3):295-301. doi: 10.1097/mao.0b013e318164d12c

13. Saab YB, Gard PR, Yeoman MS, Mfarrej B, El-Moalem H, Ingram MJ. Renin–angiotensin–system gene polymorphisms and depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007;31(5):1113-1118. doi: 10.1016/j.pnpbp.2007.04.002

14. Uchida Y, Sugiura S, Nakashima T, Ando F, Shimokata H. Endothelin-1 gene polymorphism and hearing impairment in elderly Japanese. Laryngoscope. 2009;119(5):938-943. doi: 10.1002/lary.20181

15. Choudhary R, Kapoor MS, Singh A, Bodakhe SH. Therapeutic targets of renin–angiotensin system in ocular disorders. J Curr Ophthalmol. 2016;29(1):7-16. doi: 10.1016/j.joco.2016.09.009

16. Salari N, Bokaee S, Farshchian N, Mohammadi M, Kazeminia M. The role of polymorphisms rs2070744 and rs1799983 eNOS gene in patients with POAG: A systematic review and meta-analysis. Int Ophthalmol. 2021;41(8):2747-2763. doi: 10.1007/s10792-021-01832-y

17. Cook S, Malyutina S, Kudryavtsev AV, et al. Know Your Heart: Rationale, design and conduct of a cross-sectional study of cardiovascular structure, function and risk factors in 4500 men and women aged 35–69 years from two Russian cities, 2015–18. Wellcome Open Res. 2018;3:67. doi: 10.12688/wellcomeopenres.14619.3

18. Roberts HC, Denison HJ, Martin HJ, et al. A review of the measurement of grip strength in clinical and epidemiological studies: Towards a standardised approach. Age Ageing. 2011;40(4):423-429. doi: 10.1093/ageing/afr051

19. Löwik MR, Odink J, Kok FJ, Ockhuizen T. Hematocrit and cardiovascular risk factors among elderly men and women (Dutch Nutrition Surveillance System). Gerontology. 1992;38(4):205-213. doi: 10.1159/000213329

20. Faulhaber HD, Gruner R, Homuth V, et al. Nitrendipine treatment in so-called therapy-resistant arterial hypertension; effect as monotherapy and in combination with propranolol on blood pressure, heart rate, other hemodynamic parameters, plasma renin activity, and catecholamines. J Cardiovasc Pharmacol. 1988;12(Suppl 4):S146-S148. doi: 10.1097/00005344-198806124-00033

21. Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L, et al.; European Network for Non-Invasive Investigation of Large Arteries. Expert consensus document on arterial stiffness: Methodological issues and clinical applications. Eur Heart J. 2006;27(21):2588-2605. doi: 10.1093/eurheartj/ehl254

22. El-Garawani IM, Shaheen EM, El-Seedi HR, et al. Angiotensinogen gene missense polymorphisms (rs699 and rs4762): The association of end-stage renal failure risk with type 2 diabetes and hypertension in Egyptians. Genes (Basel). 2021;12(3):339. doi: 10.3390/genes12030339

23. Sethupathy P, Borel C, Gagnebin M, et al. Human microRNA–155 on chromosome 21 differentially interacts with its polymorphic target in the AGTR1 3´ untranslated region: A mechanism for functional single–nucleotide polymorphisms related to phenotypes. Am J Hum Genet. 2007;81(2):405-413. doi: 10.1086/519979

24. Liktor B, Csomor P, Szasz CS, Sziklai I, Karosi T. No evidence for the expression of renin–angiotensin–aldosterone system in otosclerotic stapes footplates. Otol Neurotol. 2013;34(5):808-815. doi: 10.1097/MAO.0b013e31827d8a80

25. Глотов А.С., Глотов О.С., Москаленко М.В. и др. Анализ полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы в популяции Северо-Западного региона России, у атлетов и у долгожителей // Экологическая генетика. 2004. Т. 2. № 4. С. 40–43. doi: 10.17816/ecogen2440-43

26. Deminice R, Hyatt H, Yoshihara T, et al. Human and rodent skeletal muscles express angiotensin II type 1 receptors. Cells. 2020;9(7):1688. doi: 10.3390/cells9071688

27. Afsar B, Afsar RE, Caliskan Y, Lentine KL, Edwards JC. Renin angiotensin system-induced muscle wasting: Putative mechanisms and implications for clinicians. Mol Cell Biochem. 2025;480(4):1935-1949. doi: 10.1007/s11010-024-05043-8

28. Heisterberg MF, Andersen JL, Schjerling P, et al. Losartan has no additive effect on the response to heavy-resistance exercise in human elderly skeletal muscle. J Appl Physiol (1985). 2018;125(5):1536-1554. doi: 10.1152/japplphysiol.00106.2018

29. Сустретов А.С., Миронова Г.П., Давыдкин И.Л., Наумова К.В., Степанова Г.Ю. Ассоциация однонуклеотидного полиморфизма lys198asn гена эндотелина-1 с его концентрацией в сыворотке больных множественной миеломой // Медицинская генетика. 2023. Т. 22. № 3. С. 54-58. doi: 10.25557/2073-7998.2023.03.54-58

30. Pinho-Ribeiro FA, Borghi SM, Staurengo-Ferrari L, Filgueiras GB, Estanislau C, Verri WA Jr. Bosentan, a mixed endothelin receptor antagonist, induces antidepressant-like activity in mice. Neurosci Lett. 2014;560:57-61. doi: 10.1016/j.neulet.2013.12.018

31. Chen M, Yan HH, Shu S, et al. Amygdalar endothelin-1 regulates pyramidal neuron excitability and affects anxiety. Sci Rep. 2017;7(1):2316. doi: 10.1038/s41598-017-02583-6

32. Ikenouchi-Sugita A, Yoshimura R, Kishi T, et al. Three polymorphisms of the eNOS gene and plasma levels of metabolites of nitric oxide in depressed Japanese patients: A preliminary report. Hum Psychopharmacol. 2011;26(7):531-534. doi: 10.1002/hup.1239

33. Wang Q, Sun H, Qi X, Zhou M. eNOS rs2070744 polymorphism might influence predisposition to hemorrhagic cerebral vascular diseases in East Asians: A meta-analysis. Brain Behav. 2020;10(5):e01538. doi: 10.1002/brb3.1538

34. Kittel-Schneider S, Reuß M, Meyer A, et al. Multi-level biomarker analysis of nitric oxide synthase isoforms in bipolar disorder and adult ADHD. J Psychopharmacol. 2015;29(1):31-38. doi: 10.1177/0269881114555251

35. Titov B, Matveeva N, Kulakova O, et al. Vasovagal syncope is associated with variants in genes involved in neurohumoral signaling pathways. Genes (Basel). 2022;13(9):1653. doi: 10.3390/genes13091653

36. Doshi AA, Ziolo MT, Wang H, Burke E, Lesinski A, Binkley P. A promoter polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with reduced mRNA and protein expression in failing human myocardium. J Card Fail. 2010;16(4):314-319. doi: 10.1016/j.cardfail.2009.12.013

37. Старчина Ю.А., Гришина Д.А., Соколов Е.А., Парфенов В.А. Применение ингаляционного оксида азота (аппарат «Тианокс») у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2023. Т. 15. № 6. С. 64–70. doi: 10.14412/2074-2711-2023-6-64-70

38. Wang H, Liu J, He J, et al. Potential mechanisms underlying the therapeutic roles of sinisan formula in depression: Based on network pharmacology and molecular docking study. Front Psychiatry. 2022;13:1063489. doi: 10.3389/fpsyt.2022.1063489