Особенности элементного статуса женщин репродуктивного возраста с разным уровнем тиреотропного гормона в условиях Севера

Введение. Постановлением Правительства Магаданской области № 1026-пп от 23.12.2021 утвержден Региональный проект Магаданской области «Репродуктивное здоровье»¹, в числе задач которого – оценка состояния репродуктивного здоровья у граждан в возрасте 15–17 и 18–35 лет.

Совокупность «северных факторов» активизирует гормонально зависимые параметры, определяющие энергетический обмен. В Магаданской области, природно-обусловленный дефицит йода является актуальной проблемой для региона, уровень его поступления из воды и продуктов местного происхождения не обеспечивает физиологическую потребность населения и приводит к различным йоддефицитным заболеваниям. Болезни, связанные с дефицитом йода в организме человека, составляют значительную часть от всех болезней эндокринной системы. При этом дисбаланс химических элементов тесно связан с гиперплазией щитовидной железы, обусловленной биогеохимическим струмогенным окружением [1–4].

Многочисленными исследованиями показано, что для обеспечения регуляции функции щитовидной железы, в организме необходим достаточный уровень эссенциальных микроэлементов: йода, селена, железа, цинка, меди [5–16]. Взаимосвязь зобной эндемии с репродуктивной функцией описана в ряде работ [17–20].

В работе Е.М. Степановой [21] проанализировано структурно-функциональное состояние щитовидной железы женщин репродуктивного возраста, не имеющих установленной патологии щитовидной железы и проживающих в зоне вторичного йодного дефицита. У 32 % лиц отмечен высоко-нормальный уровень тиреотропного гормона со статистически значимым снижением у них интегрального тиреоидного индекса и индекса соответствия функции щитовидной железы функции гипофиза, что позволило предположить в этой группе минимальную тиреоидную недостаточность, раннюю по срокам возникновения и наиболее легкую по степени тяжести, на фоне меньших, по сравнению с показателями у женщин с низко-нормальным уровнем тиреотропного гормона, значений концентрации сывороточной фракции свободного тироксина, указывающих на снижение процессов периферической конверсии йодтиронинов, у лиц с более высокими уровнями тиреотропного гормона.

В настоящем исследовании интерес представляет элементный статус женщин возраста наивысшей репродуктивной активности 20–34 лет в зависимости от уровня сывороточного тиреотропного гормона в организме, что определило цель работы – выявить особенности элементного статуса организма женщин репродуктивного возраста в зависимости от уровня в организме сывороточного тиреотропного гормона, проанализировать матрицу корреляционных взаимосвязей между концентрациями в организме определяемых макро- и микроэлементов, параметрами гипофизарно-тиреоидной системы, тиреоидным объемом и расчетными индексами.

Материал и методы. Проведено перекрестное неконтролируемое исследование в весенний период года, в котором приняли участие молодые женщины (средний возраст 27,28 ± 0,23 года) – уроженки г. Магадана 1 или 2-го поколения европеоиды без соматических заболеваний, с индексом массы тела в пределах нормы (16,7–24,6 кг/м²), что позволило включить их в группу предварительного анализа.

Из общего числа обследуемых выделены следующие группы: 1-я группа (n = 17) – женщины со значениями тиреотропного гормона 0,5–2,0 мМЕ/л (низко-нормальный уровень) и 2-я группа (n = 8) – лица со значениями тиреотропного гормона 2,0–4,2 мМЕ/л (высоко-нормальный уровень).

Критериями исключения из исследования являлись: эндокринные и гинекологические заболевания, обострение хронических заболеваний, прием гормональных контрацептивов, препаратов, влияющих на функцию щитовидной железы, беременность, кормление грудью, отсутствие добровольного информированного согласия на участие в исследовании.

При анкетировании фиксировали возраст, социальное положение, место рождения и срок проживания на Севере, определяли антропометрические данные (длина тела, масса тела), физиологическое состояние женщин (стадия менструального цикла, наступление менархе, длительность менструального цикла). Отмечали также некоторые социально значимые факторы, способные вызвать струмогенный эффект (например, профессиональное занятие спортом, курение и его стаж).

Забор волос для проведения анализа на содержание в организме макро- и микроэлементов осуществляли на базе Научно-исследовательского центра «Арктика» Дальневосточного отделения Российской академии наук. Волосы состригали с затылочной части головы на всю длину в количестве не менее 0,1 г. В образцах волос оценивали содержание 25 макро- и микроэлементов: алюминия (Al), мышьяка (As), бериллия (Be), кальция (Ca), кадмия (Cd), кобальта (Co), хрома (Cr), меди (Cu), железа (Fe), ртути (Hg), йода (I), калия (K), лития (Li), магния (Mg), марганца (Mn), молибдена (Mo), натрия (Na), никеля (Ni), фосфора (P), свинца (Pb), селена (Se), кремния (Si), олова (Sn), ванадия (V), цинка (Zn). Аналитическое исследование проведено методами атомной эмиссионной спектрометрии (АЭС-ИСП) и масс-спектрометрии (МС-ИСП) с индуктивно связанной аргоновой плазмой в соответствии с утвержденными рекомендациями² на приборах «Optima 2000 DV» и «NexION 300D» («Perkin Elmer», США) в ООО «Микронутриенты» (Москва).

Забор крови проводился с соблюдением правил асептики и антисептики путем венепункции, утром во временном промежутке 7:00-10:00, после 8 часов голодания в процедурном кабинете независимой лаборатории ООО «Юнилаб-Хабаровск». В сыворотке крови иммунохемилюминесцентным методом с использованием парамагнитных частиц на анализаторе Beckman Coulter UniCel DxI 800 Access Immunoassay System определяли маркеры функционального состояния тиреоидной системы: тиреотропный гормон ТТГ, антитела к рецептору ТТГ АтТТГ, тироксин свободный свТ4, тироксин Т4, трийодтиронин свободный свТ3, трийодтиронин Т3. Референсные пределы тиреоидных показателей приведены согласно инструкциям к наборам для иммунохемилюминесцентного анализа.

Статистическую обработку данных проводили стандартными методами с использованием IBMSPSS Statistics v/21.0³. Характер распределения массива значений концентраций химических элементов определяли методом Колмогорова–Смирнова. Для установления различий между двумя независимыми выборками по количественным показателям, распределение которых отличалось от нормального, применяли критерий Манна – Уитни (U). Критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез принимали при р < 0,05. Параметры описательной статистики для количественных показателей приведены в виде медианы (Me) и интерквартильной широты (25-й; 75-й процентиль). При оценке полученных величин содержания макро- и микроэлементов в биосубстратах использовали диапазоны, предлагаемые лабораторией ООО «Микронутриенты» в качестве границ нормы. Полученные значения также сравнивали с региональными показателями содержания макро- и микроэлементов в организме жителей г. Магадана⁴. Анализ вероятностной связи между макро- и микроэлементами в организме проводили с помощью ранговой корреляции Спирмена. Коэффициенты корреляции оценивали следующим образом: менее 0,3 – слабая связь, от 0,3 до 0,5 – умеренная, от 0,5 до 0,7 – значительная, от 0,7 до 0,9 – сильная и более 0,9 – очень сильная.

Достоверность различия коэффициентов корреляции, полученных при определении связи между одними и теми же параметрами в разных группах обследования, устанавливали следующим образом. Вычисляли коэффициент достоверности различия по формуле:

где t_d – коэффициент достоверности различия коэффициентов корреляции; m_d – ошибка разности, которую вычисляют по формуле:

где n₁ и n₂ – объемы первой и второй выборок соответственно; z₁ и z₂ – значения параметра z, соответствующего первому и второму коэффициентам корреляции. Если вычисленное значение t_d больше 2,58, то различие коэффициентов корреляции достоверно⁵.

Ограничение исследования. Ввиду малочисленности выборки (в связи с ограниченным выделенным финансированием по гранту молодым ученым) не удалось дифференцировать обследованных по группам в зависимости от физиологического состояния женщин (стадия менструального цикла, наступление менархе, длительность менструального цикла). В дальнейшем необходимо проведение более тщательного изучения тиреоидного профиля и содержания биоэлементов с учетом большего количества факторов для верификации полученных данных, например, методом «копи-пара», и подтверждения сделанного предположения о состоянии элементного дисбаланса при низко-нормальном и высоко-нормальном уровне ТТГ.

Результаты. Значения показателей элементного профиля показаны в табл. 1.

Анализ полученных абсолютных значений концентраций 25 макро- и микроэлементов не выявил статистически значимых различий в зависимости от уровня в организме сывороточного ТТГ. Медиана концентрации значительного числа элементов в обеих группах отличалась от региональных показателей содержания макро- и микроэлементов в организме жителей г. Магадана: As, K, P – выше 75-го процентиля, Cu, Cr, V – ниже 25-го процентиля, но в большинстве соответствовала референсным лабораторно-диагностическим величинам.

Оценка частоты выявленных дефицитов представлена на рис. 1.

Наибольший суммарный показатель элементного дефицита установлен в группе женщин с низко-нормальным уровнем сывороточного ТТГ – 331 усл. ед., против 216 усл. ед. у женщин с высоко-нормальным показателем в крови ТТГ.

Помимо количественного определения содержания в организме обследуемых лиц макро- и микроэлементов особый интерес представляет изучение структуры корреляционных связей для комплексного построения минералограммы организма. Анализ корреляционных взаимосвязей между изучаемыми макро- и микроэлементами, параметрами гипофизарно-тиреоидной системы, тиреоидным объемом (ТО) и расчетными индексами у женщин репродуктивного возраста представлен на рис. 2.

Матрицы корреляционных взаимоотношений различаются в группах женщин с разным сывороточным уровнем ТТГ в организме. Однако в элементных плеядах, независимо от уровня сывороточного ТТГ, были выявлены и общие корреляционные пары (табл. 2): Co/Mn, Fe/Al, Fe/Ca, Fe/I, Fe/Li, I/Ca, I/P, Mg/Ca, Mg/V, Mn/Ca, Zn/P.

Характерно, что только у женщин с высоко-нормальным уровнем гормона объем щитовидной железы ассоциирован с тиреотропными Co, Cu, Zn, образуя при этом сильные по степени взаимного влияния и статистически значимые связи: ТО/Co (r = 0,786, p = 0,021), ТО/Cu (r = 0,778, p = 0,023), ТО/Zn (r = 0,738, p = 0,038), а со значением АтТТГ связан только I (r = 0,733, p = 0,039). Свободные же фракции тироксина образуют прямые средней силы и сильные корреляционные связи c участвующими в регуляции щитовидной железы макро- и микроэлементами только в организме женщин с низко-нормальным уровнем ТТГ: св.Т4/Сa (r = 0,740, p < 0,001), св.Т4/Со (r = 0,491, p = 0,045), св.Т4/Сu (r = 0,619, p = 0,008), св.Т4/Fe (r = 0,519, p = 0,033), св.Т4/Mg (r = 0,899, p < 0,001), св.Т4/Mn (r = 0,576, p = 0,016).

Элементные корреляционные связи общих пар элементов Co/Mn, Fe/Al, Fe/Ca, Fe/I, Fe/Li, I/Ca, I/P, Mg/Ca, Mg/V, Mn/Ca, Zn/P были сильными, статистически значимыми, но не отличались друг от друга между группами (p < 2,58).

Обсуждение. У женщин с низко-нормальным показателем ТТГ наблюдается тенденция к понижению медианы концентрации тиреоспецифических макро- и микроэлементов, роль которых в патогенезе тиреоидной патологии активно обсуждается в работах российских и зарубежных ученых [4][13][22–25]. На фоне общего дефицитного профиля у женщин с низко-нормальным уровнем сывороточного ТТГ, выявлена наибольшая частота недостаточного содержания Ca у 53 % женщин, Co – 41 %, Mg – 35 %, Zn – 29 % женщин, Mn – у 24 %, Se – у 18 %, дефицит I был выражен незначительно и соотносим в обеих группах. При этом дефицит тиреоспецифических макро- и микроэлементов, участвующих в процессе усвоения йода щитовидной железой, вероятно, можно рассматривать, как струмогенный фактор формирования йоддефицитных состояний у женщин репродуктивного возраста в условиях Севера.

Значимую роль в функционировании щитовидной железы играет Se, поскольку при его участии происходит преобразование Т4 в Т3 [7]. Сравнивая полученные нами данные с данными других авторов о содержании некоторых макро- и микроэлементов у здоровых людей и при диагностированной патологии щитовидной железы, мы обнаружили некоторые сходства и противоречия. По данным А.А. Серикбаевой с коллегами [4], у эутиреоидных женщин была выявлена положительная связь свТ4 с Se и B, в нашем же исследовании снижение уровня Se было ассоциировано с повышением Т3 в группе женщин с низко-нормальным уровнем ТТГ. Вместе с тем, в ряде работ отмечено, что снижение содержания Se может быть связано с развитием тиреотоксикоза [24, 26, 27], о чем косвенно может свидетельствовать обратная корреляционная зависимость Se с Т3 в матрице корреляционных взаимосвязей в группе женщин с низко-нормальным уровнем ТТГ. Ни один из других измеренных маркеров в нашем исследовании не был связан с исходным уровнем Se ни в одной из групп анализа.

На обеспечение нормального функционирования щитовидной железы влияет также уровень Zn, участвующий в связывании Т3 с его ядерным рецептором. В исследовании S. Ertek et al. у женщин без патологии описаны положительные связи между уровнем Zn и свT3 [28]. По нашим данным, в группе женщин с низко-нормальным ТТГ Zn образует отрицательную связь с T3 и отношением общей и свободной фракций T3, что может рассматриваться как косвенный маркер риска тиреотоксикоза на фоне недостаточного содержания в организме Zn. У женщин с высоко-нормальным ТТГ выявлена прямая связь Zn с тиреоидным объемом, что согласуется с литературными данными: Zn может влиять на объем щитовидной железы, при этом объем щитовидной железы положительно коррелирует с концентрацией Zn [14][29–30].

Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что высокие дозы Mg могут усиливать активность щитовидной железы [31], а дефицит Mg влияет на биодоступность и распределение Se в тканях, что приводит к снижению уровня Se [32]. В нашем исследовании Mg образует корреляционные связи только в группе женщин с низко-нормальным уровнем ТТГ: обратную с индексом Т4/свТ4 и прямую с сывороточной фракцией свТ4.

Щитовидная железа играет важную роль в метаболизме и регуляции Ca, выделяя при необходимости тиреотропные гормоны, которые регулируют метаболизм щитовидной железы и выработку Т4 и Т3 [23]: только у женщин с низко-нормальным ТТГ в нашем исследовании в матрице корреляционных связей обнаружена прямая зависимость Mg со свТ4.

На связывание, транспорт и активность гормонов щитовидной железы на тканевом уровне оказывает влияние также Mn [33]. Mn может влиять на уровень гормонов щитовидной железы, регулируя дейодиназы, которые преобразуют Т4 в Т3. Показано, что уровень Mn в сыворотке крови тесно связан с гормонами щитовидной железы, поскольку высокая концентрация Mn снижает уровень свТ3 и свТ4, вызывая гипотиреоз [4, 33–35]. У женщин с высоко-нормальным уровнем ТТГ ассоциации между изучаемыми макро- и микроэлементами, параметрами гипофизарно-тиреоидной системы, тиреоидным объемом выявлены не были, на фоне низко-нормального ТТГ Mn ассоциирован со свТ4.

Важно отметить связь Co в обеих группах исследования: у женщин с низко-нормальным уровнем ТТГ содержание в волосах Co прямо ассоциировано с уровнем сывороточного свТ4, в группе с высоко-нормальным показателем выявлена прямая зависимость с тиреоидным объемом, что согласуется с литературными данными [36].

Выводы

1. Анализ полученных значений концентраций 25 макро- и микроэлементов не выявил статистически значимых различий в зависимости от уровня в организме сывороточного ТТГ. Медиана концентрации 10 элементов в группах сравнения отличалась от региональных показателей содержания макро- и микроэлементов в организме жителей г. Магадана, но в большинстве соответствовала референсным лабораторно-диагностическим величинам.
2. Установлено, что на фоне низко-нормального показателя ТТГ выявлен больший суммарный дефицит эссенциальных макро- и микроэлементов. При этом отмечается большое количество корреляционных связей между МЭ и маркерами функциональной активности щитовидной железы.
3. Актуально определение элементного профиля молодых женщин-северянок, условно здоровых и на фоне тиреоидной патологии, с учетом большего количества факторов для верификации полученных данных для поиска альтернативных маркеров выявления предполагаемого нарушения тиреоидной функции.