Норовирусная инфекция в Свердловской области, 2009–2022 гг.: ретроспективный эпидемиологический анализ и результаты статистического моделирования

Введение. Норовирусная инфекция (НВИ) является широко распространенным инфекционным заболеванием [1], ежегодно вызывая порядка 700 млн случаев заболевания и 200 тыс. летальных исходов [2]. Инфекция отличается высокой контагиозностью, крайне малой величиной инфицирующей дозы [3], а также высокой устойчивостью возбудителя во внешней среде [4]. Группой риска заболевания являются дети дошкольного возраста и пожилые лица, в коллективах которых нередки вспышки заболевания [5]. Несмотря на очевидную значимость НВИ для общественного здоровья, перспективы создания вакцины на текущий момент неясны ввиду сложностей с культивированием возбудителя [6].

В Российской Федерации регистрация случаев НВИ началась в 2009 г. [7], однако вспышка заболевания в Свердловской области была описана ранее [8].

Цель исследования – проанализировать и описать эпидемиологическую ситуацию с норовирусной инфекцией в Свердловской области за период с 2009 по 2022 г., изучить детерминанты эпидемического процесса с применением методов статистического моделирования.

Материалы и методы. Материалом для исследования послужили данные формы статистического наблюдения № 2 «Сведения об инфекционных и паразитарных болезнях» по Свердловской области и ее муниципальным образованиям за 2009– 2022 гг., а также сведения о численности населения и численности новорожденных, предоставленные территориальными органами Роспотребнадзора. Данные о погодных факторах были получены из специализированного массива для климатических исследований Мирового центра данных ФГБУ «ВНИИГМИ-МЦД»¹. Данные о миграции населения были получены в системе Официальных статистических показателей Росстата ЕМИСС². Все перечисленные данные были получены помесячно.

Статистический анализ и визуализация результатов проводились в среде R версии 4.1.3 (R Core Team, 2021). Для оценки статистической значимости в различии показателей заболеваемости использовались доверительные интервалы, основанные на распределении Пуассона [9]. Проверка временного ряда на однородность центральной тенденции и дисперсии с определением точки разладки проверялась по методу наибольшего правдоподобия [10].

Для устранения выбросов в исходном временном ряду числа случаев НВИ был использован алгоритм «washer» [11].

Для изучения влияния средовых и социальных факторов, оказывающих влияние на число случаев НВИ в Свердловской области, была построена статистическая модель, включающая следующие предикторы:

• среднемесячная температура воздуха (далее обозначено «TEMP»);
• осадки (мм, «RHUM»);
• среднемесячное атмосферное давление («PRESS»);
• среднемесячная относительная влажность воздуха («RHUM»);
• продолжительность солнечного сияния («SHINE»);
• численность новорожденных («NEWB»);
• объем внешней миграции (число вновь прибывших человек, «MIGR»);
• для 2020–2021 гг. – периоды подъема заболеваемости COVID-19 (превышение среднегодового уровня заболеваемости COVID-19 – бинарная переменная, «WAVE»).

Поскольку регрессия Пуассона была неприменима для изучаемых данных в связи с избыточной дисперсией [12], для определения средовых и социальных факторов, оказывающих влияние на число случаев заболевания, была использована модель отрицательной биномиальной регрессии. Валидация модели проводилась методом 30-кратной перекрестной проверки (cross-validation). Наилучшая модель отбиралась по значениям состоятельного критерия Акаике (CAIC) и доле объясненного девианса и коэффициента детерминации [13][14]. Все применяемые статистические критерии были двусторонними. Нулевые гипотезы отвергались при уровне статистической значимости p < 0,05.

Результаты. В 2009–2022 гг. в регионе было зарегистрировано 31 313 случаев НВИ, доля заболевания в структуре острых кишечных инфекций (ОКИ) в целом составила 7,6 %, в структуре ОКИ вирусной этиологии – 14,1 %. В течение анализируемого периода доля НВИ в структуре ОКИ вирусной этиологии неуклонно росла, достигнув к 2022 г. 31 %.

Для оценки неравномерности временного ряда заболеваемости НВИ по значениям средней и дисперсии был использован метод обнаружения точки разладки. В результате было выделено два радикально отличающихся периода – 2009–2015 и 2016–2022 гг. (далее – первый и второй период соответственно).

В течение первого периода средний многолетний уровень (СМУ) составил 6,15 на 100 тыс. жителей, при этом показатель заболеваемости варьировал в узких пределах, монотонно увеличиваясь от 0,71 %000 в 2009 г. до 15,68 %000 в 2015 г., впервые статистически значимо превысив верхнюю границу ординарного уровня заболеваемости.

В начале второго периода показатель заболеваемости скачкообразно вырос, удвоившись в 2016 г. до 36,45 %000 и далее непрерывно рос до максимального значения 146,60 %000 в 2018 г., когда произошло повторное превышение ординарного уровня заболеваемости (для второго периода), сохранившееся в 2019 г. В последующем на фоне пандемии COVID-19 показатель заболеваемости НВИ значительно уменьшился, сохранившись в пределах ординарного уровня, и к 2022 г. восстановился до значений, сопоставимых с допандемическими (рис. 1). Однако уже в 2021 г. показатель заболеваемости составил 102,80 %000, в 4 раза превысив общий показатель заболеваемости в России (24,8 %000³).

Сезонность НВИ в Свердловской области в первый период наблюдений была невыраженной, и лишь в последующем приобрела вид, типичный для регионов с умеренным климатом. Эпидемический сезон регистрировался с октября – ноября по апрель – май с незначительным варьированием от года к году (рис. 2). Индекс сезонности для второго периода находился в диапазоне от 3,0 до 6,5 со средним значением 4,1.

В структуре заболеваемости в целом за анализируемый период преобладали дети, доля которых составила 92,1 %. Среди различных возрастных групп доминировали дети 1–2 и 3–6 лет (35,1 и 28,8 % соответственно), доля детей 7–17 лет – 18,8 %. Наименьшие доли в структуре пришлись на детей в возрасте до 1 года (9,4 %) и взрослых 18 лет и старше (7,9 %).

В течение анализируемого периода возрастная структура заболеваемости была неодинаковой. Период после 2015 г. в сравнении с более ранними наблюдениями характеризовался статистически значимо большей долей детей первого года жизни (p = 0,000044), 1–2 лет (p < 0,000001) и 3–6 лет (p < 0,000001), в то время как доля детей 7–17 лет и взрослых (суммарно) была меньше (p < 0,000001). Обнаружено, что доля заболевших в возрасте 7 лет и старше отрицательно коррелировала с общим числом заболевших и являлась статистически значимым предиктором в уравнении линейной регрессии (коэффициент корреляции Спирмена –0,48, p < 0,000001). Это может быть объяснено в терминах математической эпидемиологии с точки зрения среднего возраста инфицирования, который обратно пропорционален удельной скорости инфицирования и, следовательно, активности циркуляции возбудителя, что ранее было описано для инфекций с фекально-оральным механизмом передачи [15].

Территориальное распределение заболеваемости было оценено для периода 2016–2022 гг., когда НВИ стабильно регистрировалась во всех муниципалитетах области. Наибольшие показатели заболеваемости, превышающие общий показатель Свердловской области, регистрировались в Слободо-Туринском районе, Каменск-Уральском городском округе, Ирбитском муниципальном образовании, городском округе Сухой Лог, Сосьвинском, Серовском, Верхотурском, Асбестовском, Кушвинском и Березовском городских округах и г. Екатеринбурге.

На первом этапе моделирования была построена обобщенная линейная модель отрицательной биномиальной регрессии без дополнительной модификации предикторов с тем, чтобы оценить степень влияния предикторов и направленность их связи с зависимой переменной (модель 1). Зависимой переменной было число случаев НВИ в Свердловской области за второй период (2016–2022 гг.). По результатам моделирования статистически значимыми предикторами оказались температура воздуха, относительная влажность воздуха, периоды подъема заболеваемости COVID-19 и численность новорожденных. Таким образом, переменная отклика находилась в обратной зависимости от температуры воздуха, относительной влажности, подъема заболеваемости COVID-19 и численности новорожденных (т. е. рост этих показателей приводил к снижению числа случаев НВИ). Численность новорожденных оказалась статистически значимым предиктором, однако значение коэффициента в уравнении регрессии для этого предиктора соответствовало наименьшему эффекту. Качество подгонки модели было удовлетворительным (p = 1), включенные предикторы объясняли 31,3 % девианса. Величина атмосферных осадков, атмосферное давление, продолжительность солнечного сияния и объем внешней миграции не являлись статистически значимыми предикторами (табл. 1, рис. 3).

На втором этапе моделирования статистически значимые предикторы были включены в обобщенную аддитивную модель. Кроме того, поскольку размерность вышеперечисленных предикторов (в абсолютном выражении) была отлична от размерности моделируемого временного ряда, в модель был добавлен тренд заболеваемости, полученный методом STL, как описано ранее [14][16] (модель 2). В полученной модифицированной модели статистически значимыми предикторами оказались тренд заболеваемости (TREND, p < 0,0001), температура воздуха (p < 0,0001), относительная влажность (p < 0,0001), периоды подъема заболеваемости COVID-19 (p = 0,00012), однако численность новорожденных в качестве предиктора оказалась на границе уровня статистической значимости (p = 0,042). Характер взаимосвязи между погодными предикторами и переменной отклика в полученной модели не изменился в сравнении с предыдущим вариантом. Качество подгонки модели было удовлетворительным (p = 1), доля объясненного девианса составила 77,2 %.

Наконец, чтобы проверить возможность применения вышеперечисленных предикторов для построения прогностической модели с минимизацией количества предикторов, данные температуры воздуха и относительной влажности были преобразованы в один предиктор методом анализа главных компонент. Полученная модель (модель № 3) давала решение несколько хуже, нежели модель № 2 (доля объясненного девианса 70,7 %), однако мало уступала по величине CAIC (1028 и 1021 соответственно).

Обсуждение. По результатам проведенного эпидемиологического анализа НВИ явилась значимой для Свердловской области инфекционной патологией, составляя значительную долю вирусных гастроэнтеритов (14,1 %) с четырехкратным превышением общероссийского показателя заболеваемости. Рост заболеваемости НВИ и последующая стабилизация этого показателя на относительно высоком уровне, по-видимому, отражает этап становления массовой диагностики и регистрации заболевания. Сезонность НВИ была типичной для регионов с умеренным климатом [7] и характеризовалась подъемом заболеваемости с октября – ноября по апрель – май на фоне относительно высокого уровня в июне – сентябре.

Наибольший уровень заболеваемости НВИ регистрировался среди детей в возрасте до 6 лет с крайне высоким показателем относительного риска, что подчеркивает важность профилактических вмешательств для данной когорты. Кроме того, при реализации программ скрининга и активного надзора (в том числе с применением молекулярно-генетических методов) представляется рациональным сфокусироваться именно на данной возрастной группе.

Территориальное распределение заболеваемости НВИ характеризовалось значительной неравномерностью, что, по-видимому, отражает как неодинаковый уровень риска, так и различную доступность лабораторной диагностики заболевания.

Результаты моделирования заболеваемости продемонстрировали наличие статистически значимой обратной связи с погодными предикторами (температурой воздуха и относительной влажностью). Обратная зависимость с температурой воздуха согласуется с ранее опубликованными данными, в то время как обратная зависимость с влажностью воздуха контрастирует с ними [17–22]. Последнее обстоятельство может быть связано с тем, что проведенное ранее исследование включало регион, граничащий с субтропической зоной, где зимой наблюдается высокая влажность. Кроме того, обнаружено отрицательное влияние периодов подъема заболеваемости COVID-19 на число случаев НВИ, что может быть объяснено влиянием неспецифических противоэпидемических мер и согласуется с наблюдениями других авторов [23][24].

Помесячные данные о численности новорожденных являлись статистически значимым предиктором, однако существенным образом не улучшали решение модели. Хотя продолжительность иммунного ответа к НВИ остается недостаточно изученной, данные результатов моделирования с использованием детерминистской компартментной модели SEIR (с допущением об отсутствии роли бессимптомных носителей в передаче инфекции) дают оценки порядка 38–61 месяцев [25]. Учитывая результаты настоящего исследования, в котором ежемесячная численность новорожденных являлась статистически значимым предиктором, можно предположить, что колебание уровня коллективного иммунитета, обусловленное пополнением контингента восприимчивых, также определяет динамику эпидемического процесса.

Заключение. Многолетняя динамика заболеваемости НВИ в Свердловской области характеризовалась подъемом с последующей стабилизацией на относительно высоком уровне. Эпидемический сезон продолжался в среднем с октября – ноября по апрель – май. Контингентом риска явились дети в возрасте до 6 лет. Территориальное распределение заболеваемости неоднородно, в отдельных муниципалитетах области регистрируются относительно высокие уровни заболеваемости.

Результаты статистического моделирования заболеваемости НВИ продемонстрировали отрицательную взаимосвязь между заболеваемостью и воздействием погодных факторов (температура воздуха, относительная влажность), а также по вышенными уровнями заболеваемости COVID-19. Кроме того, на динамику эпидемического процесса, по-видимому, оказывает влияние уровень коллективного иммунитета, хотя оценка подобного влияния затруднена в связи с отсутствием надежных данных о продолжительности иммунитета к норовирусам.