Ассоциативные связи показателей негативных эффектов со стороны органов дыхания, крови и иммунной системы с повышенным содержанием меди, никеля и хрома в крови

Введение. Проблема стабильного присутствия загрязняющих веществ в атмосферном воздухе и его постоянного влияния на здоровье населения России, как и во всем мире, является чрезвычайно актуальной гигиенической проблемой [1]. На протяжении ряда десятилетий в городах и населенных пунктах РФ интенсивного промышленного освоения наблюдается высокая концентрация и стабильное функционирование промышленных хозяйствующих субъектов, значительные массы выбросов которых обуславливают высокое загрязнение атмосферного воздуха в жилой застройке [2]. При этом в зоне экспозиции нередко оказывается большое количество населения, в том числе из контингентов, наиболее восприимчивых к воздействию химических компонентов аэрогенной нагрузки (например, женщины фертильного возраста) [2][3]. Спектр загрязняющих веществ, вносящих существенный вклад в загрязнение атмосферного воздуха селитебной территории, помимо общераспространенных соединений, значительно расширяется за счет специфических примесей (включая оксиды хрома (VI), никеля и меди), характерных для конкретных видов производств, в том числе металлургического профиля¹ , и относящихся к чрезвычайно и высоко опасным (1-й и 2-й класс) [4][5]. Обобщение данных научной литературы свидетельствует, что первоочередными (центральными) мишенями токсического действия оксидов меди, никеля и хрома являются органы дыхания и система крови² . Основным механизмом развития негативных эффектов со стороны данных систем является индукция свободно радикального перекисного окисления липидов клеточных мембран [6] с формированием гиперчувствительности на фоне неспецифического воспаления [7]. В ряде научных публикаций отмечается, что медь, никель и хром при поступлении в организм связываютсяс белками и выполняют функцию адъювантов, вызывая усиление иммунного ответа с последующим развитием хронического воспаления, в том числе дыхательных путей [8–10]. Вследствие реализации токсических свойств этих загрязняющих примесей при ингаляционном поступлении в организм подверженных лиц могут развиваться дополнительные случаи общесоматических заболеваний органов дыхания, иммунной системы, крови, их хронизация [11].

В связи с этим особую значимость для населения из контингента, наиболее восприимчивого к многокомпонентному воздействию изучаемых оксидов металлов, имеет разработка адекватных подходов к раннему выявлению и профилактике заболеваний органов дыхания и системы крови с вовлечением иммунных механизмов с учетом выявленных негативных эффектов.

Цель: обоснование ассоциативных связей биомаркерных показателей негативных эффектов со стороны органов дыхания, крови и иммунной системы с повышенным содержанием меди, никеля и хрома в крови для задач раннего выявления и профилактики негативных последствий, связанных с аэрогенным комбинированным воздействием оксидов меди, никеля и хрома (на примере взрослого экспонированного населения).

Материалы и методы. Объектом исследования являлось состояние здоровья экспонированных женщин фертильного возраста (83 человека, 21–48 лет), проживающих в зоне аэрогенного комбинированного воздействия оксидов никеля, хрома и меди, и сравнительно неэкспонированных (23 женщины аналогичного возраста). Исследование состояния здоровья женщин проведено в 2022 г.

Критериями формирования выборки из зоны экспозиции (группа наблюдения) являлись: постоянное проживание в селитебной застройке, находящейся в зоне влияния компонентов выбросов в атмосферный воздух от источников металлургического производства (в том числе оксидов никеля, хрома и меди); период проживания в зоне экспозиции не менее 3 лет; возраст – 21–48 лет; отсутствие воздействия вредных химических факторов производственной среды; отсутствие инфекционных заболеваний в течение 1 месяца, предстоящего углубленному обследованию, и соматических заболеваний в стадии обострения; наличие рационального питания и организации режима дня; удовлетворительный уровень материального обеспечения и гигиенических условий проживания.

Критериями формирования выборки группы сравнения являлись: проживание в селитебной застройке с отсутствием или существенно более низким уровнем аэрогенной экспозиции, формируемой изучаемыми металлами; период проживания на территории не менее 3 лет; отсутствие воздействия вредных химических факторов производственной среды; медико-биологические, социально-экономические, санитарно-бытовые критерии, аналогичные критериям формирования выборок взрослых группы наблюдения. Территория сравнения характеризуется климатогеографическими условиями, аналогичными территории наблюдения.

Гигиеническая оценка качества атмосферного воздуха по содержанию оксидов меди, никеля и хрома (VI) в жилой застройке проведена по данным о средних концентрациях за период 2016–2020 гг. из среднесуточных, полученных в точках наблюдения в ходе социально-гигиенического мониторинга. Концентрации изучаемых веществ в атмосферном воздухе оценивали относительно среднесуточных предельных допустимых концентраций в соответствии ГН 2.1.6.3492–17³ .

Анализ общей и первичной популяционной заболеваемости взрослого населения за период 2016–2020 гг. болезнями органов дыхания, системы крови, кроветворных органов и возникновения отдельных нарушений, вовлекающих иммунный механизм (в случаях заболеваний на 1000 взрослого населения), осуществляли по данным государственной статистической отчетности – Форма 12 «Сведения о числе заболеваний, зарегистрированных у пациентов, проживающих в районе обслуживания медицинской организации».

Концентрацию меди, никеля и хрома в крови определяли в соответствии с действующими в РФ методическими указаниями МУК 4.1.3230–14 «Измерение массовых концентраций химических элементов в биосредах (кровь, моча) методом масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой с использованием масс-спектрометра с индуктивно связанной аргоновой плазмой»⁴ . С учетом ожидаемых негативных эффектов проведены исследования изменений показателей, характеризующих негативные эффекты со стороны органов дыхания (неспецифическая сенсибилизация – эозинофилы, нейтрофилы и индекс эозинофилии в назальном секрете; воспалительные процессы лимфопролиферативной природы – относительное число эозинофилов, лимфоциты, моноциты в крови, эозинофильно-лимфоцитарный индекс), системы крови (гематокрит, гемоглобин, цветной показатель, средняя концентрация гемоглобина внутри эритроцита, средний объем эритроцита и тромбоцитов, анизоцитоз эритроцитов, тромбоциты, ретикулоциты, железо, общая и ненасыщенная железосвязывающие способности (ОЖСС и НЖСС), трансферрин, ферритин), гуморальных (IgE общий, сывороточные иммуноглобулины А, М, G, специфические иммуноглобулины G и E) и клеточных механизмов (показатели фагоцитоза в крови) иммунной системы, оксидантно-антиоксидантных процессов (малоновый диальдегид (МДА) и общая антиоксидантная активность в плазме крови (АОА)). В рамках настоящего исследования проведено порядка 5000 химических, общеклинических и иммунобиохимических анализов, выполненных в 2022 г.

Статистическую обработку данных при соответствии случайных величин анализируемых показателей закону нормального распределения выполняли с использованием параметрических методов статистики, рассчитывали статистические параметры: математическое ожидание – среднее значение (M), ошибка репрезентативности (m), двухвыборочный критерий Стьюдента (t ≥ 2) при оценке статистической достоверности (р) межгрупповых различий и критерий Фишера (F ≥ 3,96) при оценке различия дисперсий при заданном критерии значимости р ≤ 0,05. Моделирование причинно-следственных связей между концентрацией химических веществ в крови и изменением лабораторного показателя выполняли методом нелинейного регрессионного анализа. Оценку достоверности параметров и адекватности модели проводили на основании однофакторного дисперсионного анализа по критерию Фишера (F > 3,96), коэффициенту детерминации (R2 ) и t-критерию Стьюдента (t > 2) при заданном уровне значимости р ≤ 0,05⁵ .

Результаты. В атмосферном воздухе жилой застройки за анализируемый период установлено повышенное содержание относительно предельно допустимых концентраций оксида никеля (от 1,3 до 1,8 ПДКсс) и оксида меди (от 1,2 до 1,8 ПДКсс). При этом в атмосферном воздухе стабильно регистрируется присутствие хрома (VI) в диапазоне 0,01–0,03 ПДКсс.

Анализ общей и первичной заболеваемости взрослого населения территории наблюденияотносительно территории сравнения показал достоверное превышение болезней органов дыхания в 2,4–2,8 раза, в том числе в виде аллергического ринита – в 4,8–5,7 раза, хронической болезни миндалин и аденоидов – в 2,1–2,6 раза, хронического бронхита – в 3,3–6,0 раза, хронической обструктивной легочной болезни – в 1,5 раза, болезней крови, кроветворных органов и отдельных нарушений, вовлекающих иммунный механизм, – в 1,5–9,3 раза (р ≤ 0,05) (см. табл. 1).

В крови женщин группы наблюдения установлены повышенные в 1,3–1,4 раза уровни никеля (0,0052 ± 0,0011 мкг/см3 ) и хрома (0,0075 ± 0,0010 мкг/см3 ) относительно данных показателей в группе сравнения (р = 0,002–0,047) и в 5,0–7,5 раза относительно референтных уровней (RfL никеля и хрома в крови – 0,001 мкг/см3 )⁶ . Средняя концентрация меди в крови (1,0177 ± 0,0475 мкг/см3 ) также достоверно превысила уровень аналогичного показателя в группе сравнения и референтное значение показателя (RfL меди в крови – 0,9 мкг/см3 [11]) (р = 0,018).Частота регистрации проб крови с повышенным содержанием исследуемых металлов в группе наблюдения относительно группы сравнения составила 40,7–48,2 %.

Сравнительный анализ результатов общеклинических и иммунобиохимических исследований позволил выделить у женщин группы наблюдения комплекс показателей, изменение которых достоверно отличается от физиологической нормы и аналогичных показателей в группе сравнения, и отражает развитие негативных эффектов со стороны органов дыхания, иммунной системы и системы крови. В группе наблюдения относительно физиологической нормы установлено повышение уровня эозинофилов в назальном секрете (р = 0,001) в 30,6 % случаев, лимфоцитов крови (р = 0,0001) – в 84,7 % случаев, специфического иммуноглобулина к меди (р = 0,0001) – в 66,3 % случаев, МДА плазмы крови (р = 0,009) – в 33,8 % случаев, а также снижение моноцитов крови (р = 0,0001) – в 96,5 % случаев, АОА в плазме крови (р = 0,0001) – в 79,8 % случаев. Остальные изучаемые показатели у женщин группы наблюдения находились в диапазоне физиологически оптимальных значений (см. табл. 2).

В группе наблюдения относительно группы сравнения выявлено достоверное повышение в 2,9 раза эозинофилов в назальном секрете (р = 0,036), в 1,9 раза – среднего значения индекса эозинофилии (р = 0,033), в 1,6 раза – относительного числа эозинофилов в крови (р = 0,0001), в 1,2 раза – уровня лимфоцитов в крови (р = 0,0001), в 1,2 раза – МДА в плазме крови (р = 0,0001), в 1,1 раза – ОЖСС в сыворотке крови (р = 0,0006), в 2,1 раза – IgG специфического к меди (р = 0,0001), в 1,5 раза – IgE специфического к никелю (р = 0,027), в 1,3 раза – IgE специфического к хрому, в 1,2– 1,3 раза – иммуноглобулинов А, М, G в сыворотке крови (р = 0,004–0,044). У взрослых группы наблюдения относительно группы сравнения выявлено снижение в 1,9 раза ферритина в сыворотке крови (р = 0,0001), в 1,3 раза – тромбоцитов в крови (р = 0,0001), в 1,7 раза – фагоцитарного числа (р = 0,0001), в 1,4 раза – индекса фагоцитоза (р = 0,0001) и в 1,2 раза – процента фагоцитоза в крови (р = 0,001). 

Анализ полученных моделей зависимости изменения исследуемых общеклинических и иммунобиохимических показателей от содержания меди, никеля и хрома в крови обследуемых лиц позволил выделить достоверные, адекватные и биологически правдоподобные причинно-следственные связи, представленные в табл. 3.

Обсуждение. В настоящем исследовании у женщин фертильного возраста, подвергающихся хроническому аэрогенному воздействию оксидов меди, никеля и хрома, доказательством факта экспозиции изучаемых токсикантов является повышенное до 1,4 раза содержание в крови меди, никеля и хрома относительно группы сравнения, до 7,5 раза относительно референтных уровней. При этом кровь является той биологической средой, которая адекватно отражает предшествующую химическую⁷ [12].

По данным экспериментальных исследований оксиды меди, никеля и хрома даже в концентрациях ниже предельно допустимых значений в атмосферном воздухе способны выступать раздражителями слизистой оболочки верхних отделов дыхательных путей [13][14] и опосредовать воспалительные реакции в эпителии [14]. Оксиды металлов продуцируют ряд цитокинов и интерлейкинов, способствующих искажению иммунного ответа организма [15], с последующим развитием неспецифической реактивности слизистой оболочки полости носа [16]. Установлено, что однократное ингаляционное воздействие изучаемых химических веществ приводит к снижению частоты биения ресничек респираторного тракта, следствием чего может являться нарушение мукоцилиарного клиренса [16]. В свою очередь, снижение эффективности мукоцилиарного клиренса в научной литературе рассматривается в качестве одного из ключевых механизмов формирования воспалительных и структурных изменений эпителия слизистой оболочки бронхов [17]. Выявленные в настоящемисследовании изменения общеклинических и иммуно-биохимических показателей крови могут свидетельствовать о развитии воспалительно-пролиферативных процессов слизистой верхних и нижних дыхательных путей. Процесс усиливается индукцией окислительной активности и сопровождается дисбалансом клеточного и гуморального звена иммунитета [6][18]. Установленная достоверная связь между повышенным уровнем относительного числа эозинофилов и лимфоцитов крови, а также неспецифических и специфических иммуноглобулинов и концентрацией меди, никеля и хрома в крови подтверждается повышенной до 2,8 раза популяционной распространенностью общей и первичной заболеваемости болезней органов дыхания в виде аллергического ринита, хронической болезни миндалин и аденоидов, хронического бронхита.

Ингаляционное воздействие изучаемых химических веществ вызывает нарушения не только со стороны органов дыхания и иммунной системы, но и может приводить к изменению ряда гематологических показателей, что представлено в настоящем исследовании. Хром, медь и никель являются прооксидантными металлами. В основе повреждающего действия данных химических веществ на мембраны эритроцитов лежит индукция процессов перекисного окисления посредством генерации активных форм кислорода [18]. В свою очередь, интенсификация перекисного окисления липидов приводит к неспецифической дезорганизации структуры мембраны эритроцитов, сопровождающейся снижением осмотической и кислотной резистентности эритроцитов, [19] влекущей за собой нарушение гомеостаза железа [20][21]. Процесс подтверждается повышенным уровнем ОЖСС и, напротив, снижением ферритина в сыворотке крови. Кроме этого, в научной литературе подчеркивается, что избыток внутриклеточных активных форм кислорода снижает дифференцировку клеток в мегакариоцитарном ростке, что может повлечь за собой нарушение продукции тромбоцитов [22–24]. Несмотря на то что уровни сывороточного ферритина и тромбоцитов крови взрослых группы наблюдения находились в диапазоне физиологических значений, обращает на себя внимание достоверная зависимость снижения уровней данных показателей от повышенного содержания меди, никеля и хрома в крови. Перечисленные факты могут свидетельствовать, что одной из возможных причин повышения уровня общей заболеваемости болезнями крови является хроническая аэрогенная экспозиция меди, никеля и хрома.

В проведенном исследовании не исключается вероятность изменения лабораторных показателей, а также показателей заболеваемости, связанная с возможным влиянием иных факторов (наследственность, половозрастные особенности, вредные привычки), не изученных в данной работе. Однако установленные модели зависимости изменения уровня отдельных изучаемых лабораторных показателей от повышенного содержания меди, никеля и хрома в крови не исключают возможного повышения частоты возникновения аллергического ринита, хронической болезни миндалин и аденоидов, хронического бронхита, болезней крови, кроветворных органов и отдельных нарушений, вовлекающих иммунный механизм, при повышенной концентрации изучаемых веществ в крови.

Заключение. Выполненные исследования позволили установить ассоциативные связи между изменением уровня показателей негативных эффектов со стороны органов дыхания, системы крови, кроветворных органов и отдельных нарушений, вовлекающих иммунный механизм, и повышенным содержанием меди, никеля и хрома в крови. Биомаркерами негативных эффектов в виде формирования неспецифической и специфической сенсибилизации, хронического воспаления, сопровождающихся дисбалансом гуморального и клеточного звена иммунитета, являются гиперпродукция эозинофилов в назальном секрете, лимфоцитов в крови, IgG специфического к меди, снижение фагоцитарного индекса и числа; нарушения гомеостаза железа – повышение ОЖСС и снижение ферритина в сыворотке крови; индукции окислительных процессов – повышение МДА в плазме крови; истощение общей антиоксидантной активности организма – снижение АОА в плазме крови. Полученные результаты целесообразно использовать для раннего выявления и последующего обоснования адресных мер профилактики негативных последствий со стороны органов дыхания, системы крови и отдельных нарушений, вовлекающих иммунный механизм, этиопатогенетически связанных с аэрогенным комбинированным воздействием оксидов никеля, хрома и меди