Оценка комбинированной и сравнительной токсичности наночастиц оксида цинка и оксида меди в эксперименте in vivo

Введение. Наряду с целенаправленным производством многих металлических и оксидных наноматериалов, обладающих заданными свойствами (так называемые «инженерные» наночастицы), и их широким и разнообразным использованием в технике, науке и медицине с некоторыми старыми технологиями могут быть связаны еще более важные потенциальные риски для здоровья человека. Неинженерные (самопроизвольно возникающие) наночастицы оксида металла (далее – МеО-НЧ), образующиеся при дуговой сварке, металлургии стали и цветных металлов, загрязняют рабочее место и окружающий воздух вместе с субмикронными частицами тех же оксидов металлов размером > 100 нм. В частности, наиболее важными источниками побочного производства наночастиц оксида цинка являются первичная плавка или переплавка латуни, представляющей собой сплав меди и цинка в различных пропорциях (иногда с гораздо меньшей примесью свинца, олова и других металлов). Обоснованием проведения исследования сравнительной и комбинированной токсичности наночастиц оксида цинка (далее – ZnO-НЧ) и наночастиц оксида меди (далее – CuO-НЧ) является их одновременное присутствие в аэрозольных выбросах, образующихся при металлургии латуни.

Цель настоящего исследования – провести оценку комбинированной и сравнительной токсичности ZnO-НЧ и CuO-НЧ.

Методы. Стабильные суспензии МеО-НЧ, полученные методом лазерной абляции из металлической пластинки (чистота 99,99 %) цинка и меди под слоем деионизированной воды, вводили внутрибрюшинно беспородным крысам-самцам 18 раз в течение 6 недель отдельно (в равных массовых дозах) или в комбинации для сравнительной оценки и анализа типа комбинированного действия изучаемых наночастиц по большому количеству признаков (включая фрагментацию ДНК).

Результаты. Установлено, что, судя по некоторым прямым и косвенным свидетельствам, субхроническое воздействие ZnO-НЧ на организм является более опасным по сравнению с воздействием CuO-НЧ. Математическое описание результатов с помощью методологии поверхности отклика показало, что, как и в случае любых других ранее исследованных нами бинарных токсических комбинаций, реакция организма на одновременное воздействие исследуемых МеО-НЧ характеризовалась сложным взаимодействием различных видов комбинированной токсичности в зависимости от того, по какому эффекту она оценивалась, а также от уровней эффекта и доз. При анализе типа комбинированного действия ZnO-НЧ и CuO-НЧ по некоторым показателям состояния организма был выявлен антагонизм, а по другим показателям выявилась аддитивность, что заставляет оценивать их совместное воздействие как опасное.

1. Minigalieva IA, Katsnelson BA, Privalova LI, et al. Combined subchronic toxicity of aluminum (III), titanium (IV) and silicon (IV) oxide nanoparticles and its alleviation with a complex of bioprotectors. Int J Mol Sci. 2018;19(3):837. doi: 10.3390/ijms19030837

2. Нарциссов Р.П. Применение n-нитротетразоли фиолетового для количественной цитохимии дегидрогеназ лимфоцитов человека // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 1969. № 5. С. 85–91.

3. Wang S, Ding M, Duan X, et al. Detection of the single nucleotide polymorphism at position rs2735940 in the human telomerase reverse transcriptase gene by the introduction of a new restriction enzyme site for the PCR-RFLP Assay. Ann Clin Lab Sci. 2017;47(5):546–550

4. Sharifiyazdi H, Mirzaei A, Ghanaatian Z. Characterization of polymorphism in the FSH receptor gene and its impact on some reproductive indices in dairy cows. Anim Reprod Sci. 2018;188:45–50. doi: 10.1016/j.anireprosci.2017.11.006

5. Ningombam SS, Chhungi V, Newmei MK, et al. Differential distribution and association of FTO rs9939609 gene polymorphism with obesity: A cross-sectional study among two tribal populations of India with East-Asian ancestry. Gene. 2018;647:198–204. doi: 10.1016/j.gene.2018.01.009

6. Katsnelson BA, Minigaliyeva IA, Panov VG, et al. Some patterns of metallic nanoparticles’ combined subchronic toxicity as exemplified by a combination of nickel and manganese oxide nanoparticles. Food Chem Toxicol. 2015;86:351–64. doi: 10.1016/j.fct.2015.11.012

7. Wang B, Feng WY, Wang TC, et al. Acute toxicity of nanoand micro-scale zinc powder in healthy adult mice. Toxicol Lett. 2006;161(2):115–123. doi: 10.1016/j.toxlet.2005.08.007

8. Cho WS, Duffin R, Howie S, et al. Progressive severe lung injury by zinc oxide nanoparticles; the role of Zn2+ dissolution inside lysosomes. Part Fibre Toxicol. 2011;8:27. doi: 10.1186/1743-8977-8-27

9. Adamcakova-Dodd A, Stebounova LV, Kim JS, et al. Toxicity assessment of zinc oxide nanoparticles using sub-acute and sub-chronic murine inhalation models. Part Fibre Toxicol. 2014;11:15. doi: 10.1186/1743-8977-11-15

10. Filippi C, Pryde A, Cowan P, et al. Toxicology of ZnO and TiO2 nanoparticles on hepatocytes: impact on metabolism and bioenergetics. Nanotoxicology. 2015;9(1):126–34. doi: 10.3109/17435390.2014.895437

11. Choi J, Kim H, Kim P, et al. Toxicity of zinc oxide nanoparticles in rats treated by two different routes: single intravenous injection and single oral administration. J Toxicol Environ Health. 2015;78(4):226–43. doi: 10.1080/15287394.2014.949949

12. Jacobsen NR, Stoeger T, van den Brule S, et al. Acute and subacute pulmonary toxicity and mortality in mice after intratracheal instillation of ZnO nanoparticles in three laboratories. Food Chem Toxicol. 2015;85:84–95. doi: 10.1016/j.fct.2015.08.008

13. Gao F, Ma N, Zhou H, et al. Zinc oxide nanoparticlesinduced epigenetic change and G2/M arrest are associated with apoptosis in human epidermal keratinocytes. Int J Nanomedicine. 2016;11:3859–74. doi: 10.2147/IJN.S107021

14. Wei Y, Li Y, Jia J, Jiang Y, et al. Aggravated hepatotoxicity occurs in aged mice but not in young mice after oral exposure to zinc oxide nanoparticles. NanoImpact. 2016;3–4:1–11. doi: 10.1016/j.impact.2016.09.003

15. Ng CT, Yong LQ, Hande MP, et al. Zinc oxide nanoparticles exhibit cytotoxicity and genotoxicity through oxidative stress responses in human lung fibroblasts and Drosophila melanogaster. Int J Nanomedicine. 2017;12:1621–1637. doi: 10.2147/IJN.S124403

16. Chen Z, Meng H, Xing G, et al. Acute toxicological effects of copper nanoparticles in vivo. Toxicol Lett. 2006;163(2):109–20. doi: 10.1016/j.toxlet.2005.10.003

17. Karlsson H, Cronholm P, Gustafsson J, Möller L. Copper oxide nanoparticles are highly toxic: a comparison between metal oxide nanoparticles and carbon nanotubes. Chem Res Toxicol. 2008;21(9):1726–32. doi: 10.1021/tx800064j

18. Studer AM, Limbach LK, Van Duc L, et al. Nanoparticle cytotoxicity depends on intracellular solubility: comparison of stabilized copper metal and degradable copper oxide nanoparticles. Toxicol Lett. 2010;197(3):169–74. doi: 10.1016/j.toxlet.2010.05.012

19. Bondarenko O, Ivask A, Käkinen A, Kahru A. Sub-toxic effects of CuO nanoparticles on bacteria: kinetics, role of Cu ions and possible mechanisms of action. Environ Pollut. 2012;169:81–9. doi: 10.1016/j.envpol.2012.05.009

20. Magaye R, Zhao J, Bowman L, Ding M. Genotoxicity and carcinogenicity of cobalt-, nickel- and copper-based nanoparticles. Exp Ther Med. 2012;4(4):551–561. doi: 10.3892/etm.2012.656

21. Pang C, Selck H, Misra SK, et al. Effects of sedimentassociated copper to the deposit-feeding snail, Potamopyrgus antipodarum: a comparison of Cu added in aqueous form or as nano- and micro-CuO particles. Aquat Toxicol. 2012;106–107:114–22. doi: 10.1016/j.aquatox.2011.10.005

22. Akhtar MJ, Kumar S, Alhadlaq HA, Alrokayan SA, AbuSalah KM, Ahamed M. Dose-dependent genotoxicity of copper oxide nanoparticles stimulated by reactive oxygen species in human lung epithelial cells. Toxicol Ind Health. 2013;32(5):809–21. doi: 10.1177/0748233713511512

23. Alarifi S, Ali D, Verma A, Alakhtani S, Ali BA. Cytotoxicity and genotoxicity of copper oxide nanoparticles in human skin keratinocytes cells. Int J Toxicol. 2013;32(4):296–307. doi: 10.1177/1091581813487563

24. Cuillel M, Chevallet M, Charbonnier P, et al. Interference of CuO nanoparticles with metal homeostasis in hepatocytes under sub-toxic conditions. Nanoscale. 2014;6(3):1707–15. doi: 10.1039/c3nr05041f

25. Gomes T, Araújo O, Pereira R, Almeida AC, Cravo A, Bebianno MJ. Genotoxicity of copper oxide and silver nanoparticles in the mussel Mytilus galloprovincialis. Mar Environ Res. 2013;84:51–9. doi: 10.1016/j.marenvres.2012.11.009

26. Xu J, Li Z, Xu P, Xiao L, Yang Z. Nanosized copper oxide induces apoptosis through oxidative stress in podocytes. Arch Toxicol. 2013;87(6):1067–73. doi: 10.1007/s00204-012-0925-0

27. Privalova LI, Katsnelson BA, Loginova NV, et al. Some characteristics of free cell population in the airways of rats after intratracheal instillation of copper-containing nanoscale particles. Int J Mol Sci. 2014;15(11):21538–53. doi: 10.3390/ijms151121538

28. Privalova LI, Katsnelson BA, Loginova NV, et al. Subchronic toxicity of copper oxide nanoparticles and its attenuation with the help of a combination of bioprotectors. Int J Mol Sci. 2014;15(7):12379–406. doi: 10.3390/ijms150712379

29. Li Y, Zheng Y, Qian J, et al. Preventive effects of zinc against psychological stress-induced iron dyshomeostasis, erythropoiesis inhibition, and oxidative stress status in rats. Biol Trace Elem Res. 2012;147(1–3):285–91. doi: 10.1007/s12011-011-9319-z

30. Varaksin AN, Katsnelson BA, Panov VG, et al. Some considerations concerning the theory of combined toxicity: a case study of subchronic experimental intoxication with cadmium and lead. Food Chem Toxicol. 2014;64:144–56. doi: 10.1016/j.fct.2013.11.024

31. Panov VG, Katsnelson BA, Varaksin AN, et al. Further development of mathematical description for combined toxicity: A case study of lead–fluoride combination. Toxicol Rep. 2015;2:297–307. doi: 10.1016/j.toxrep.2015.02.002

32. Katsnelson BA, Minigaliyeva IA, Panov VG, et al. Some patterns of metallic nanoparticles’ combined subchronic toxicity as exemplified by a combination of nickel and manganese oxide nanoparticles. Food Chem Toxicol. 2015;86:351–64. doi: 10.1016/j.fct.2015.11.012

33. Katsnelson BA, Tsepilov NA, Panov VG, et al. Applying theoretical premises of binary toxicity mathematical modeling to combined impacts of chemical plus physical agents (A case study of moderate subchronic exposures to fluoride and static magnetic field). Food Chem Toxicol. 2016;95:110–20. doi: 10.1016/j.fct.2016.06.024

34. Minigalieva IA, Katsnelson BA, Panov VG, et al. Experimental study and mathematical modeling of toxic metals combined action as a scientific foundation for occupational and environmental health risk assessment. A summary of results obtained by the Ekaterinburg research team (Russia). Toxicol Rep. 2017;4:194–201. doi: 10.1016/j.toxrep.2017.04.002

35. Bremner I, Beattie JH. Copper and zinc metabolism in health and disease: speciation and interactions. Proc Nutr Soc. 1995;54(2):489–99. doi: 10.1079/PNS19950017