Риск нарушения баланса микроэлементов при профессиональных аллергических заболеваниях

Введение. Профессиональные заболевания – это заболевания, приобретенные в результате выполнения различной производственной деятельности. Когда основной патогенный механизм является иммуногенным, эти состояния называются профессиональными аллергическими заболеваниями (ПАЗ). По данным зарубежных авторов, 15 % всех профессиональных заболеваний в Бразилии являются аллергическими, в США 25 % всех случаев астмы связаны с профессиональной деятельностью и 20 % кожных заболеваний диагностируются как аллергический контактный дерматит [1–4]. При этом показатели заболеваемости существенно колеблются по различным отраслям промышленности [5]. ПАЗ малоисследованы, хотя они представляют собой серьезную проблему для общественного здоровья и социального обеспечения. Актуальность изучения профессиональной аллергической патологии в Прибайкальском регионе обусловлена высокой концентрацией промышленности. Большинство производств характеризуется недостаточно высоким технологическим уровнем, применением устаревшего оборудования, значительной долей рабочих мест, не отвечающих санитарным нормам [6][7]. Как в мире, так и в России важным направлением в сохранении здоровья работающего населения является формирование доказательства связи заболевания с профессией. Для выявления устойчивых причинно-следственных связей нарушений здоровья с воздействием факторов производственной среды необходимо обоснование и использование биомаркеров экспозиции и биологического ответа на воздействие сенсибилизирующих веществ. В связи с этим большое внимание в области профилактической и персонализированной медицины уделяется изучению молекулярно-клеточных механизмов развития профессиональной аллергопатологии для обоснования новых информативных маркеров ранней и дифференциальной диагностики. Несмотря на многочисленные исследования механизмов формирования, особенностей клиники, диагностики и профилактики неблагоприятного воздействия производственных аллергенов на организм, некоторые теоретические и практические вопросы до настоящего времени остаются нерешёнными [8–11]. В последние годы установлено, что формирование аллергопатологии сопровождается нарушением обмена микроэлементов в организме [12][13]. В ряде работ показана корреляция проявлений аллергических заболеваний непрофессионального генеза с изменением микроэлементного статуса [14][15]. Развитие аллергозов приводит к дисбалансу и нарушению гомеостаза микроэлементов. Во многих работах показано, что цинк и медь могут быть предикторами окислительного стресса и воспалительного статуса и играют очень важную роль в формировании иммунных реакций при различных формах аллергических заболеваний [14][16–18]. Выявлено, что такие эссенциальные микроэлементы, как медь и цинк, являясь основными компонентами супероксиддисмутазы (СОД), участвуют в регуляции иммунного ответа, контролируют секреторную активность тучных клеток и состояние местной защиты слизистых оболочек [19][20]. Понижение уровня цинка и повышение концентрации меди в сыворотке крови отмечено у больных с аллергическим ринитом, атопическим дерматитом и бронхиальной астмой [21–23]. При этом отмечено, что происходящие в организме изменения в статусе цинка и меди могут привести к более сильным воспалительным реакциям [15]. Однако нарушению элементного состава биосред у пациентов с аллергическими заболеваниями профессионального генеза в литературе внимания не уделялось. В этой связи для совершенствования методологии диагностики и лечения немаловажное значение имеет углубленное изучение роли основных микроэлементов в развитии и течении профессиональной аллергической патологии.

Цель исследования: изучение уровня содержания эссенциальных микроэлементов в биологических субстратах пациентов с профессиональной аллергической патологией.

Материалы и методы. На базе клиники ФГБНУ «ВСИМЭИ» проведено обследование 68 пациентов с установленным диагнозом ПАЗ. Группа обследованных пациентов была представлена женщинами в возрасте 45,4 ± 1,0 года, работающих в химической промышленности и здравоохранении. Диагноз профессионального заболевания устанавливали с учетом данных санитарно-гигиенической характеристики условий труда работников и контакта с аллергенами на производстве, который составлял 17,4 ± 0,9 года. У 38 пациентов (56 %) была диагностирована кожная форма заболевания, которая проявлялась в виде аллергического контактного дерматита, 30 пациентов (44 %) имели профессиональную патологию органов дыхания в виде бронхиальной астмы различной степени тяжести.

В группу сравнения были включены 44 преподавателя общеобразовательных школ аналогичного пола без аллергических патологий в анамнезе, средний возраст составлял 37,5 ± 1,2 года, стаж работы – 15,8 ± 1,3 года. Изучение условий труда преподавателей выявило, что неблагоприятными факторами рабочей среды являются микроклимат, освещение, а также повышенные сенсорные, голосовые и эмоциональные нагрузки. У данной категории работников распространены заболевания костно-мышечной, желудочно-кишечной, мочеполовой, нервной, эндокринной, сердечно-сосудистой систем и органов зрения [24].

При исследовании микроэлементного статуса использовали кровь из локтевой вены и суточную мочу. Лимфоцитарную взвесь выделяли в градиенте плотности фиколл-верографин. В полученной взвеси измеряли концентрацию клеток. Пробы мочи, сыворотку крови и взвесь лимфоцитов минерализовали, разлагая пробу концентрированной азотной кислотой в автоклавах. Содержание металлов в биосубстратах обследованных пациентов определяли методом инструментального атомно-абсорбционного анализа на приборе ААС 240FS (Agilent Technologist). Статистическую обработку результатов выполняли с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0 (StatSoft, США). Ввиду небольшой численности проб для сравнения групп применяли непараметрические параметры – медиану, 25-й и 75-й квантили.

С помощью четырехпольной таблицы сопряжения проведено вычисление относительного риска RR изменения микроэлементного состава в связи с заболеваемостью [25]. В таблицу вносили следующие данные: число больных ПАЗ с выявленным изменением содержания микроэлементов в биосредах (А), число больных с нормальным уровнем микроэлементов (Б), число здоровых лиц с нарушением содержания микроэлементов (С), число здоровых лиц с нормальным уровнем микроэлементов (Д). При этом за изменение содержания цинка принимали повышение его уровня в моче и понижение в сыворотке крови и лимфоцитах по отношению к группе сравнения. В случае с медью опасным изменением считали понижение концентрации меди в моче и повышение в сыворотке крови и лимфоцитах. Относительный риск рассчитывали по формуле:

где А, В, С, Д – количество наблюдений в ячейках таблицы сопряжения.

Результаты. Концентрации микроэлементов в моче, сыворотке крови, лимфоцитах у пациентов с ПАЗ представлены в табл. 1.

Как следует из данных, представленных в табл. 1, в целом у обследованных выявлено статистически значимое снижение в моче концентрации цинка и меди при сопоставлении с группой сравнения. Концентрация металлов в сыворотке крови больных была выше, чем у здоровых людей. Анализ лимфоцитов крови у обследованных нами пациентов с ПАЗ показал достоверно значимое повышенное содержание в них меди и цинка по сравнению с показателями у здоровых людей.

Результаты исследования уровней микроэлементов в зависимости от клинической формы заболевания показали, что большинство показателей у пациентов с аллергическим контактным дерматитом и бронхиальной астмой по сравнению с группой сравнения имеют однонаправленный характер и повторяют количественные закономерности содержания биометаллов, установленные в целом у всех обследуемых (табл. 2).

Вместе с тем важно отметить, что у пациентов с бронхиальной астмой уровень цинка в лимфоцитах ниже, чем у пациентов с аллергическим контактным дерматитом.

В табл. 3 приведены значения относительного риска RR для выявления связи нарушения микроэлементного состава и ПАЗ.

Анализ величин относительного риска показывает, что повышенный уровень меди и цинка в сыворотке крови и лимфоцитах, а также пониженный уровень элементов в моче свидетельствуют о риске нарушения баланса микроэлементов в организме.

Обсуждение. За последние годы был проведен ряд исследований по изучению роли микроэлементов при развитии аллергических заболеваний. Была выдвинута гипотеза, что эссенциальные микроэлементы могут играть важную роль в генезе астмы, поскольку они участвуют в реакциях окислительного стресса в качестве кофакторов антиоксидантных ферментов [15][26]. Изучение уровней микроэлементов в сыворотке крови у пациентов с различными аллергическими заболеваниями непрофессионального генеза выявили более высокие уровни меди при атопическом дерматите и бронхиальной астме [27]. Повышенный уровень меди может оказывать влияние на активацию медиаторов воспаления и функцию иммунных клеток, стимулируя выработку интерлейкина IL6, и усиливать экспрессию молекул межклеточной адгезии, что способствует прогрессированию аллергического процесса [28].

Цинк как компонент СОД защищает организм от окислительного стресса. Дефицит цинка может привести к дефектам функционирования иммунной системы [29]. Недостаток цинка влияет на регуляцию Т-клеточных лимфоцитов, что может играть определенную роль в развитии аллергии [30][31].

При анализе литературных данных обращает на себя внимание отсутствие официально принятых референсных уровней содержания меди и цинка в крови и моче. При клинических исследованиях эти показатели не входят в число обязательных диагностических исследований, а для эколого-гигиенических целей применение инвазивных процедур нежелательно. Считается целесообразным определять указанные элементы при подозрениях на дефицит микроэлементов или интоксикацию, в том числе профессионального генеза. Кроме того, медь в сыворотке крови определяется в целях диагностики и контроля лечения болезни Вильсона – Коновалова. Референсные уровни содержания меди и цинка в крови и моче при клинических исследованиях представлены в работах^1,2.

Как видно из табл. 4, уровень содержания меди и цинка у здоровых людей варьирует в широком диапазоне. Необходимо отметить, что приведенные данные не являются оригинальными, а взяты авторами из различных источников, как отечественных, так и зарубежных. Являясь эссенциальными элементами, медь и цинк постоянно поступают в организм с пищей и водой. Геохимический фон очень сильно отличается на различных территориях, что неизбежно может сказаться на уровне их содержания в организме. Подобные исследования проводятся, как правило, в специализированных научных организациях, при этом каждая лаборатория исходит из своих возможностей. Применение различных способов пробоподготовки и инструментального анализа может привести к значительным различиям погрешности анализа. Поэтому в зарубежных исследованиях не используются референсные уровни содержания микроэлементов в крови и моче. В каждом случае подбираются контрольные группы, которые оцениваются в одинаковых условиях. В нашем исследовании мы подобрали однотипные группы женщин, живущих в одном населенном пункте. Анализ условий труда свидетельствует об отсутствии у них профессионального воздействия изученных металлов.

Полученные данные свидетельствуют, что при развитии таких заболеваний, как аллергический контактный дерматит и бронхиальная астма профессионального генеза, в сыворотке крови происходит повышение концентрация меди и цинка. Наше исследование показало, что увеличение концентрации элементов происходит за счет лейкоцитарной фракции. При этом наблюдается статистически значимое снижение элиминации элементов с мочой.

В зависимости от клинической формы заболевания (патология кожи и органов дыхания) концентрации большинства микроэлементов имеют однонаправленный характер. Сравнение с литературными данными свидетельствует, что наши результаты не являются специфичными для профессиональных заболеваний и отражают воспалительные состояния в целом. По данным Seo H.M. и соавт., изменение уровня цинка в сыворотке связано с повышением общего уровня IgE и аллергической сенсибилизации [18]. В предыдущих исследованиях нами показано, что у пациентов с профессиональной аллергической патологией кожи, имеющих повышенное содержание цинка, наблюдается ярко выраженная тенденция к снижению количества основных субпопуляций Т-лимфоцитов [7][8]. При этом количество В-лимфоцитов не изменялось.

Определенный интерес представляла оценка в биосубстратах соотношения микроэлементов медь/цинк (Cu/Zn), которое является одной из важнейших констант в организме человека. Анализ полученных данных показал, что в сыворотке крови в группе сравнения соотношение Cu/Zn составляет 1,17, что соответствует норме, хотя и несколько превышает оптимальное значение (0,7–1,0). В то же время у пациентов с ПАЗ в крови оно равно 1,38, в лимфоцитах также повышен уровень меди по отношению к уровню цинка (0,18) по сравнению с группой сравнения (0,07). Причиной этого может быть усиление активации метаболизма лимфоцитов в связи с усилением иммунного ответа. Поскольку при этом нарушается соотношение элементов Cu/Zn, такое состояние ухудшает активность СОД, что может вызвать окислительный стресс, чем еще больше усилит существующий стресс. Повышенное содержание металлов в сыворотке может быть свидетельством активизации Cu/Zn СОД в патофизиологии ПАЗ. В целом можно предположить, что повышенный уровень меди и цинка в сыворотке и лимфоцитах, сопровождаемый понижением элиминации элементов с мочой, свидетельствуют о глубоких изменениях в метаболизме иммунокомпетентных клеток [14]. Для определения патофизиологии и биохимии ПАЗ представляются необходимыми дальнейшие исследования по изменению уровня микроэлементов, лежащих в основе структурно-функциональных изменений при ПАЗ.

Заключение. Таким образом, реализация риска нарушения баланса микроэлементов в организме при ПАЗ ассоциирована с развитием дисбаланса меди и цинка. У больных аллергическим контактным дерматитом и бронхиальной астмой профессионального генеза в сыворотке крови повышается концентрация цинка и меди. При этом отмечено понижение их элиминации. Отмеченные патогенетические особенности способствуют формированию окислительного стресса и повышению аллергической сенсибилизации. Полученные данные подтверждают сложные функциональные взаимодействия в иммунной системе и в будущем позволят обосновать содержание микроэлементов в качестве дополнительных факторов, усугубляющих течение профессиональных аллергических заболеваний.