К вопросу о базах данных белковых биомаркеров воздействия вредных факторов окружающей среды на организм человека (обзор литературы)

Введение. Развитие отраслей промышленности неразрывно связано с влиянием вредных факторов на состояние здоровья рабочих. Задачи обеспечения благоприятных условий окружающей среды и поддержания здоровья населения являются одними из самых актуальных. Улучшение условий труда и предотвращение заболеваний, связанных с производственными факторами, имеют ключевое значение в продлении работоспособного возраста населения, так как число смертей и инвалидностей, наступивших вследствие профзаболеваний, выше, чем из-за получения производственных травм [1]. Так, выявление биомаркеров, отражающих факт экспозиции, уровень восприимчивости организма, а также возникновение ответных реакций на воздействие химических веществ (таких как оксидативный стресс, перекисное окисление липидов и модификации белков) вносят значительный вклад в обнаружении заболеваний, связанных с трудовой деятельностью [2]. Их использование позволяет идентифицировать механизм действия химических веществ, а также этиологию и этапы развития заболевания, в том числе при низких дозах [3]. В этом случае создание и использование базы данных (далее – БД), включающей характер деятельности рабочих, наличие или отсутствие профессиональных заболеваний и результаты исследований тканей организма на наличие биомаркеров (таких, как белки), позволят разработать новые подходы к предотвращению патологий.

Цель исследования: провести системный обзор литературных источников для выявления баз данных, содержащих информацию о белковых биомаркерах в организме людей, подверженных влиянию вредных факторов окружающей среды.

Материалы и методы. Осуществлен научный об зор исследований на русском и английском языках с использованием информационных источников eLIBRARY.ru, PubMed, GoogleScholar, Scopus, ResearchGate за период 2003–2023 гг. Поиск осуществлялся по ключевым словам: база данных, вредное воздействие, биомаркеры, белки, производственная среда, в ходе него была включена доступная информация о существующих базах данных, отражающих наличие биомаркеров вредного воздействия. После этого она была разделена на два типа: содержащая сведения о влиянии производственной среды в зависимости от профессии рабочих (тип I); включающая изменения в организме под воздействием химических веществ (тип II). Из первоначально выявленных 300 статей после анализа отобрано 40 публикаций, содержащих систематизированные данные исследований, направленных на выявление биомаркеров отрицательного влияния производственной среды на рабочих. Преимущественно использовались источники, имеющие информацию о химических факторах воздействия, но также учитывались физические.

Результаты. В данном обзоре рассматриваются базы данных, отражающие связь заболеваний с воздействием вредных химических факторов. Критерием отбора выступало наличие информации об отрицательном воздействии и содержании белков в организме. Найденные базы данных разделены на 2 типа.

В ходе исследования найдено 3 базы данных I типа, систематически отражающие результаты исследований о влиянии производственной среды на содержание биомаркеров (белков) в организмах работников. Также стоит отметить, что в обзор включены БД, относящиеся к различным отраслям промышленности и, следовательно, с различными типами воздействия, в том числе и химическим.

Базы данных I типа

• База данных обследований работников предприятий горнодобывающей промышленности, использованная для построения модели управления профессиональными рисками горнорабочих, предложенной Федеральным научным центром гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана, для выявления ранних биомаркеров формирования профессиональной и общей патологии и определения критериев риска развития заболеваний [4].
• Персонифицированная база данных работников предприятий порошковой металлургии, созданная в результате реализации программы исследований по оценке факторов риска для рабочих метало-порошковой промышленности, – идея ее создания была выдвинута Федеральным научным центром медико-профилактических технологий управления рисками для здоровья населения г. Перми. Цель создания – обнаружение профессиональных заболеваний, ограничивающих продолжение трудовой деятельности, в условиях влияния вредных факторов производства [5].
• База данных Национального центра гигиены труда и профессиональных заболеваний (Казахстан), использованная для создания математической модели развития антракосиликоза у горнорабочих угольной промышленности. В ее основу легли данные историй болезни больных антракосиликозом [6].

В рассмотрение также были включены базы данных с классификацией на основании изолированного влияния химических веществ (тип II), поскольку их воздействие может происходить в результате осуществления производственных процессов.

• CTD – база данных сравнительной токсикогеномики, которая объединяет информацию о связи воздействия химических веществ с изменениями на генетическом и протеомном уровнях [7].
• TPDB – база данных белков – мишеней реактивных метаболитов. Она разработана с целью объединения информации о белках, о том, какие они могут образовывать аддукты и могут ли они быть мишенями для токсинов [8].
• Проект Exposome – это подход к оценке воздействия высокоприоритетных загрязнителей окружающей среды и поиск взаимосвязей между внешним воздействием и изменениями в организмах людей на молекулярном уровне [9].
• PubChem – база данных, содержащая сведения о химических веществах и их биологической активности [10].
• LINCS – база данных, в основе которой лежит создание сетевого понимания механизмов изменений в клетках живых организмов, происходящих при воздействии различных химических веществ [11].

Из всех выявленных баз данных в открытом доступе находятся CTD, Exposome, PubChem, LINCS. Отечественные базы данных находятся в закрытом доступе.

Базы данных I типа

Описанные ниже базы по большей части находятся в стадии разработки и не имеют свободного доступа. В найденных источниках имеются сведения о внесении информации в базы данных, о биомаркерах, в том числе и белковых, с целью ранней диагностики профессиональных заболеваний.

База данных обследований работников предприятий горнодобывающей промышленности

В целях выявления ранних биомаркеров формирования профессиональной и общей патологий, а также определения критериев риска развития заболеваний у рабочих горнодобывающей промышленности была предложена модель управления профессиональными рисками [4]. Апробация проводилась в исследовании при участии 1067 рабочих, результаты содержат данные о показателях: липидного спектра, периферической гемодинамики, ферментативного звена антиоксидантной защиты (супероксиддисмутаза, каталаза, церулоплазмин, эндотелин), проводящей функции нервов. В результате проведения работ выявлены преобладающие факторы, которые обуславливают степень развития заболеваний периферической нервной системы, к ним относятся химические, физические, психологические и физиологические. Определена категория профессионального риска для различных групп рабочих, что требует индивидуального подхода при создании профилактических мероприятий, направленных на совершенствование условий труда.

Персонифицированная база данных работников предприятий порошковой металлургии

Федеральным научным центром медико-профилактических технологий управления рисками для здоровья населения г. Перми предложен алгоритм программы исследований, цель которого – обнаружение профессиональных болезней у рабочих металло-порошковой промышленности. Он включает: проведение клинических осмотров, лабораторные и функциональные исследования, исследования на факт возможных ответов организма на отрицательные воздействия (донозологические сдвиги) [5]. Алгоритм был протестирован на предприятии порошковой металлургии. В процессе проведения испытаний создана персонифицированная база, в которую внесена информация по 281 работающему, включающая индивидуальные факторы риска и результаты обследований. Данные распределены по категориям: профессиональные и социальные факторы, характеристика питания, результаты клинического осмотра и лабораторных исследований (общий, биохимический и иммунологический анализ крови, биохимический анализ мочи, анализ биосред на содержание химических соединений). При этом учитывалось то, что на различных производственных стадиях, включающих получение порошка, формирование, спекание и окончательная обработка заготовок – присутствует уникальный набор вредных факторов. Как следствие, рабочие подвержены разному воздействию, характерному для их специализации [12]. Рассмотрены изменения в анализах крови, связанные с влиянием вредных факторов производственной среды, одной из профессий данной отрасли (паяльщик). Установлено, что воздействие толуола и ксилола приводило к снижению уровня гемоглобина в крови; действие ацетона сопровождалось снижением уровня альбуминов и повышением уровня α-, β- и γ-глобулинов в сыворотке крови [5].

База данных Национального центра гигиены труда и профессиональных заболеваний

Для составления математической модели развития антракосиликоза проведен анализ 696 историй болезни горнорабочих угольной промышленности, проходивших лечение в условиях стационара терапевтического отделения Национального центра гигиены труда и профессиональных заболеваний с 1994 по 2008 год [6]. Данное исследование можно считать актуальным, поскольку частота хронических заболеваний легких является показателем состояния окружающей среды и социально-экономического развития [13]. В исследовании принимали участие три группы больных антракосиликозом, в том числе осложненным бронхитом, в возрасте от 30 до 60 лет, со стажем работы во вредных условиях труда от 4 до 35 лет. Модель включала следующие параметры: дата установления диагноза; стадия заболевания; наличие эмфиземы; дыхательная недостаточность первой степени; форсированная жизненная емкость легких; данные лабораторных исследований, включающие белковые показатели [6].

Базы данных II типа

В свою очередь базы данных CTD, exposome, PubChem, LINCS имеют открытый доступ для пользователей, но не содержат прямой информации о белковых биомаркерах, связанных с профессиональной экспозицией. Сильная сторона этих хранилищ состоит в предоставляемых ссылках на первоисточники, в которых имеется информация об исследованиях, в том числе о влиянии производственной среды на рабочих и о белках в их организмах. Недостатком данного типа баз данных, с точки зрения имеющихся критериев отбора, является отсутствие акцента на производственных факторах вредного воздействия.

База данных сравнительной токсикогеномики (CTD)

База данных сравнительной токсикогеномики объединяет информацию о взаимодействии между химическими веществами и изменениями экспрессии генов белков, связывая ее с функциональными данными о патогенезе, которые впоследствии становятся основой гипотез механизмов возникновения патологий, вызванных негативным воздействием окружающей среды [14–16]. Информация для составления БД отбирается из научной литературы, анализируется и систематизируется. Стоит отметить, что пользователям доступны первоисточники оригинальных публикаций, благодаря чему не возникает препятствий к получению исходных данных [17].

Научную литературу, с помощью которой составлена CTD, разделяют на группы, посвященные:

1. химическим взаимодействиям между генами и белками;
2. взаимосвязи химических веществ и заболеваний;
3. взаимосвязи генов, белков и заболеваний [18].

Данные систематизируются с использованием словарей и онтологий для химических веществ, генов или белков, заболеваний, молекулярных взаимодействий и организмов [19]. В CTD входят: токсикогеномные данные позвоночных и беспозвоночных, включая 124 000 химических веществ, 2,6 миллиона последовательностей генов и белков и связанную с ними генную онтологию, 128 000 таксонов и 6300 болезней человека [7][20]. Таким образом, CTD способствует пониманию значимости консервативных последовательностей ДНК – генетической основы переменной чувствительности к агентам окружающей среды [21].

База данных белков-мишеней реактивных метаболитов (TPDB)

К данной базе в настоящее время нет доступа. В 2020 году отмечалось снижение ее востребованности. По имеющимся литературным данным, есть сведения о том, что она была создана для понимания того, какие белки образуют аддукты и могут ли некоторые из них выступать общими мишенями нескольких токсинов [22]. Негативные эффекты органических соединений могут быть обусловлены их биотрансформацией в химически активные метаболиты, которые ковалентно связываются с клеточными белками, что нарушает их структуру и функции [8]. TPDB содержала информацию о: токсикантах и тканях, подверженных поражению ими; идентифицированных целевых белках; примечаниях об используемых методах разделения и идентификации [23].

Проект Exposome

Главной целью проекта Exposome является разработка базы данных, посвященной биомаркерам воздействия факторов риска заболеваний, связанных с влиянием окружающей среды [9]. Также база данных создана для поиска взаимосвязей между внешним антропогенным воздействием и профилями молекулярных особенностей у одного человека [24]. Данная работа проводится для нахождения взаимосвязей между заболеванием и вредными воздействиями окружающей среды на человека и оценки влияния на следующие поколения [25]. Ее цель – предоставить данные по всем известным биомаркерам воздействия: загрязняющим веществам и контаминантам, измеренных в популяционных исследованиях, которые представлены в научных публикациях [26[27].

База данных PubChem

База данных содержит сведения о химических веществах и их биологической активности [28–31]. По большинству включенных в базу соединений предоставляется вся известная на данный момент информация об их химических и физических свойствах, токсичности и воздействии на организм человека, а также о молекулярных мишенях [10]. Данные сведения позволяют находить связь между вредным веществом и его влиянием на организм [32]. Источниками информации являются: государственные организации; научно-исследовательские лаборатории; фармацевтические компании; издательства в сфере научной публикации; химико-биологические ресурсы, а также уже существующие базы данных [33][34].

База данных LINCS

Направленность БД LINCS – изучение взаимосвязи процессов в клетках живых организмов, расширение информационной базы о клеточных реакциях тканей на химические, генетические изменения и изменения микросреды [35–38]. Она включает сведения как о различных типах клеток в целом, так и в частности о малых молекулах, генах, белках, пептидах, антителах [11]. Консорциум LINCS собирает данные с помощью различных способов, включающих мультиомиксные подходы (протеомика, транскриптомика, эпигеномика), визуализацию и анализ микрочипов микроокружения (MEMA), платформу для оценки эффекта комбинирования факторов микроокружения (например, факторы роста, белки внеклеточного матрикса) на определенные биологические конечные точки (пролиферация, дифференцировка, повреждение ДНК и старение) [39]. Веб-сайт и портал данных LINCS содержат ссылки на источники информации и программное обеспечение, которое может быть использовано для анализа данных [40].

Обсуждение. Изучение доступной информации показало, что основой для классификации существующих баз данных является или единичный фактор, или их совокупность, относящаяся к профессиональной деятельности. Оба подхода имеют свои преимущества и недостатки.

Для БД, аккумулирующих информацию об эффектах воздействия единичных веществ, преимуществом является большой объем и доступность информации, источником которой являются оригинальные исследования. Однако данный подход не совсем точно отражает критерии, в соответствии с которыми проводилось исследование, так как целью было рассмотрение совокупности факторов химического воздействия.

Оценка изменений показателей состояния здоровья на основании изучения влияния профессионального воздействия учитывает возможные эффекты комбинированного воздействия, однако при оценке условий труда учитывается лишь часть наиболее значимых факторов. Однако вариации совокупности реальных факторов вследствие совершенствования технологических процессов либо по другим возможным причинам приведут к изменениям характеристического паттерна факторов профессии и отклика организма на него.

Важнейший критерий ценности БД – доступность сведений, содержащихся в ней. Большинство информационных источников, систематизирующих эффекты воздействия на основании единичных веществ, находятся в открытом доступе, а также содержат ссылки на первоисточники, что дает возможность извлечь дополнительные сведения, полученные в оригинальных исследованиях (CTD, TPDB, Exposome, PubChem, LINCS) [7–11]. Найденные закрытые БД (База данных обследований работников предприятий горнодобывающей промышленности, Персонифицированная база данных работников предприятий порошковой металлургии, База данных Национального центра гигиены труда и профессиональных заболеваний) содержат информацию, полученную в результате исследований авторов баз, причем большинство таких агрегаторов проводят систематизацию данных на основании профессии, что затрудняет исследования по оценке влияния факторов таковой на здоровье рабочих разными научными группами [4–6].

В найденных базах данных сведения о веществах-биомаркерах белковой природы присутствуют в ограниченном объеме. По-видимому, это обусловлено трудоемкостью и дороговизной проведения подобных исследований в скрининговом формате. Показатели, включающие исследование содержания веществ белковой природы, представляли собой общепринятые: общий белок, гемоглобин, фибриноген, альбумины, α-, β- и γ-глобулины [5]. Базы данных исключительно белковых биомаркеров на момент написания статьи обнаружить не удалось.

Заключение. Таким образом, данный анализ показывает, что существующие базы данных отражают информацию о воздействии вредных факторов производственной среды на здоровье людей, однако сведения о белковых биомаркерах такого воздействия представлены в ограниченном объеме. Лишь три из восьми описанных выше БД представляют сведения о связи профессионального воздействия с содержанием белков, находящиеся в ограниченном доступе. Оставшиеся пять баз собирают информацию из научных публикаций по единичным факторам окружающей среды. Вследствие этого на сегодня отсутствует удобный общедоступный информационный канал, предоставляющий доступ к материалам исследований профессиональных рисков в зависимости от рода деятельности рабочих, с подробными описаниями историй болезни и результатами анализов по выявлению биомаркеров, в качестве которых будут выступать белки.