Патогенетические основы системных морфологических проявлений пневмокониоза угольщика (обзор)

Введение. Рабочие в горнодобывающей промышленности подвергаются повышенному риску развития профессиональных заболеваний в результате воздействия опасных уровней вредных производственных факторов [1]. Пневмокониоз (ПК) шахтеров – общий термин патологии легких, вызванной длительным вдыханием угольно-породной пыли [2]. Основными ее источниками являются угольный пласт и окружающие пласты горных пород. Характер ПК, особенность течения напрямую связаны с составом угля и породы. С увеличением содержания кремния, а также металлических и металлоидных элементов возрастает токсичность пыли для клеток легких и степень их поражения. Отмечено, что высокое содержание в воздухе рабочей зоны свинца, кадмия, марганца, никеля и меди оказывает существенное негативное влияние на раннее развитие заболевания в связи с канцерогенностью данных элементов [3][4].

ПК широко распространен во всем мире и представляет серьезную угрозу для здоровья населения. Высокая заболеваемость и инвалидизация обусловлены тем, что патологический процесс длительное время носит скрытый характер – начальные стадии его развития протекают бессимптомно. В связи с отсутствием методов ранней диагностики констатируемый на профосмотрах ПК имеет, как правило, уже хроническую форму [5][6].

Типичными патологическими изменениями при данном профессиональном заболевании являются альвеолит и прогрессирующий легочный интерстициальный фиброз [5]. Ранние патологические проявления альвеолита включают повышенную экссудацию нейтрофилов, лимфоцитов и макрофагов, в легких отмечается скопление большого количества фагоцитирующих пыль гранулоцитов [2]. С увеличением времени воздействия вредного фактора характерно отложение частиц угольной пыли вокруг бронхиол и мелких кровеносных сосудов, в межальвеолярных перегородках и просветах альвеол. Данное явление связано с несостоятельностью фагоцитоза и в итоге приводит к интерстициальному фиброзу [2][7][8]. Отдельными авторами показано образование при ПК угольщика гранулем инородных тел в легких [1][9][10]. В то же время в связи с улучшением условий труда шахтеров в угольной промышленности в последние годы отмечается более медленное прогрессирование ПК, в основном по пути диффузно-склеротических изменений в паренхиме легких. В местах отложения промышленной пыли наблюдается формирование гранулемоподобных образований в виде прослоек соединительной ткани и гистиоидных элементов [7].

Характерно также развитие генерализованной атрофии слизистой оболочки бронхов, гипертрофии гладкомышечных элементов в бронхах и легочных сосудах в сочетании с выраженным перибронхиальным и периваскулярным склерозом, поражение плевры [7].

Несмотря на установление связи между воздействием на организм частиц пыли и развитием профессиональных заболеваний легких, на сегодня отсутствует единое целостное понимание механизмов развития ПК. Общепринятым считается представление о прямом токсическом действии угольно-породной пыли на дыхательную систему. Респирабельная часть частиц пыли вместе с сопутствующими загрязнителями проникает в дыхательные пути и паренхиму легких, где она взаимодействует с поверхностными клетками, вызывая структурные повреждения [2]. «Непременным является развитие выраженного макрофагального воспаления в органе-мишени, которое протекает с участием многих клеток, в том числе фибробластов, являющихся продуцентами коллагена» [7]. В то же время существуют современные данные, свидетельствующие о системных изменениях при ПК, что указывает на возможность опосредованного воздействия вредного фактора на внутренние органы. В частности, при воздействии пыли, содержащей высокие концентрации кварца, отмечается развитие ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности, дегенеративных изменений мышечных волокон, накопление в последних липофусцина, формирование мелкоочагового и периваскулярного склероза [11–13]. Другими исследователями приводятся данные о морфологических изменениях печени при ПК шахтера в виде зернистой или вакуольной дистрофии гепатоцитов, очагового некроза, пролиферации клеток Купфера, фиброза портальных трактов [12][14]. У работников горнодобывающей промышленности отмечается также развитие хронической почечной недостаточности [15][16]. Установлено, что высокофиброгенная пыль вызывает в отдельных проксимальных канальцах альтерацию эпителия и паренхиматозную дистрофию некоторых нефроцитов вплоть до атрофии и некроза [17][18].

В связи с этим требуется более глубокое понимание того, как длительное воздействие угольно-породной пыли, встречающейся на рабочих местах в угольной промышленности, влияет на патофизиологические процессы не только в органе-мишени, но и в организме в целом.

Цель исследования: обобщить и систематизировать представления о патогенетических основах системных морфологических проявлений пневмокониоза угольщика.

Материалы и методы. Для получения информации выполнен поиск релевантных исследований, опубликованных в реферативных базах данных Scopus, PubMed, РИНЦ за период 1995–2022 гг. Поиск осуществлялся по ключевым словам и словосочетаниям: пневмокониоз, шахтеры, морфологические изменения, патогенез, свободнорадикальное окисление, воспалительная реакция, иммунный ответ, цитокины, факторы роста, эндотелиальная дисфункция. Все публикации рассматривались в хронологической последовательности дат их издания, независимо от языка, на котором они опубликованы. Отбор осуществлялся путем изучения названий, краткого содержания и полнотекстовых статей. Для выявления, отбора и критической оценки соответствующих исследований использовался систематический метод. Систематический обзор проведен согласно руководству PRISMA и с использованием определенных критериев PICO(S). Для включения публикации в обзор рассматривались следующие критерии: статья должна содержать информацию о результатах законченных исследований по исследуемой теме, иметь полнотекстовую версию. Критериями исключения являлись неопубликованные/неиндексированные исследования, неизданная литература, отозванные публикации, исследования, не предлагающие для ознакомления полнотекстовые варианты. В результате поиска найдено 68 783 статьи, включая дубликаты. По результатам анализа названий и аннотаций исключено 68 656 статей вместе с дубликатами. Все оставшиеся 127 публикаций являлись полнотекстовыми, из них 68 удалено из-за несоответствия критериям включения. Отобрано 59 полнотекстовых материалов, содержащих сведения о механизмах формирования системных морфологических изменений при пневмокониозе угольщика.

Результаты. В настоящее время существует ряд гипотез и теоретических разработок, с позиции которых пытаются объяснить механизмы морфологических системных проявлений ПК.

Важную роль в развитии профессиональных заболеваний органов дыхания, обусловленных действием промышленной пыли, играет окислительный стресс [19][20]. При воздействии пылевых частиц на фагоциты активные формы кислорода (АФК) и азота (АФА) образуются в избыточном количестве [19][21]. В работе Величковского Б.Т. показано, что «интенсивность этого процесса зависит от дисперсности и концентрации пыли во вдыхаемом воздухе, а также свойств поверхности частиц, определяемых химическим составом и молекулярным строением вещества. Особенности поверхности обуславливают тип взаимодействия пылевой частицы с клеточной мембраной. В частности, кварцсодержащая пыль характеризуется высокой цитотоксичностью, на поверхности кремнезема в водной среде возникают химические структуры (силанольные группы), способные к образованию водородных связей. Поэтому наиболее вероятными участками связывания для кремнеземсодержащей пыли выступают белковые структуры клеточной мембраны – клеточные рецепторы. Пыль кремнезема вызывает быструю и сильную активацию фагоцитов, обуславливающую ее высокую цитотоксичность и фиброгенность» [19].

Генерация оксидантов приводит к активации различных сигнальных путей клетки – критически важных факторов борьбы с окислительным стрессом, регулирующих клеточную миграцию, пролиферацию и апоптоз [22]. На экспериментальной модели ПК показано прогрессирование воспаления и фиброза в тканях легкого мыши, сопровождающееся изменениями экспрессии NF-κB, p53, Bax и Ki67 [23]. Отмечено, что уголь может трансактивировать сигнальные пути AP-1 и NFAT [22][23]. В экспериментах по оценке AP-1 как кандидата на опосредованную углем активацию транскрипции IL-6 было установлено, что специфические ингибиторы путей AP-1, такие как PD98509 и SB203580, два специфических ингибитора MEK1 (путь ERKs) и p38 MAPK, отменяют индуцированную углем экспрессию мРНК и белка IL-6 [24]. В нескольких отчетах также продемонстрирована активация кварцем AP-1 и NF-kB [25].

На развитие апоптоза макрофагов при воздействии на организм промышленной пыли указывается многими авторами [26][27]. О его инициации при пылевой нагрузке также свидетельствуют повышенные уровни каспазы-3 и каспазы-8 [26].

В литературе также имеются данные о том, что «вдыхание промышленной пыли одновременно с развитием энергодефицитного состояния в фагоците сопровождается нарастанием внутриклеточной гипоксии, первопричина которой заключается в том, что весь потенциал “дыхательного взрыва” расходуется на генерацию свободных радикалов, а не на нужды жизнедеятельности клетки» [28]. Длительная адаптация к гипоксии тесно связана с экспрессией фактора транскрипции – HIF-1α (hypoxia-inducible factor), активирующего синтез внутриклеточных защитных белков теплового шока HSP [29][30]. В целом HSP повышают устойчивость клеток к факторам повреждения, в том числе к окислительному стрессу [31][32].

Несбалансированная продукция АФК и АФА вызывает перекисное окисление липидов, нитрование белков и повреждение ДНК [2][33][34]. Прогрессирующее развитие окислительного стресса происходит за счет несостоятельности антиоксидантной системы и блокирования окислительно-восстановительных сигнальных путей [35].

Образующиеся под влиянием фиброгенной пыли АФК, кроме того, служат причиной развития относительной недостаточности ингибиторов протеаз [28]. В патогенезе бронхолегочной патологии различными авторами большое внимание уделяется дисбалансу в системе «протеолиз – антипротеолиз» [36]. В нормальных легких протеазы сохраняют свои гомеостатические функции, которые регулируют такие процессы, как регенерация и восстановление тканей. Хронические воспалительные патологии органов дыхания связаны с выраженным повышением активности протеаз [37]. Это происходит в результате хронического воспаления, окислительного стресса, а также в условиях дезактивации тканевых ингибиторов протеаз. Большое количество данных свидетельствует о том, что нейтрофильные сериновые протеазы, такие как эластаза, протеиназа-3, катепсин G и матриксные металлопротеиназы, являются основными патогенными детерминантами хронических воспалительных заболеваний легких [38]. Протеолитические ферменты обеспечивают деградацию всех компонентов внеклеточного матрикса паренхимы легких, включая эластин, коллаген, фибронектин, ламинин, протеогликаны [37].

Оксидативный стресс находится в тесной взаимосвязи с воспалением и иммунным ответом. АФК стимулируют синтез воспалительных медиаторов альвеолярными макрофагами и эпителиальными клетками [2][35][39][40]. «Цитокиновая сеть занимает особое место среди медиаторов воспаления и контролирует многие процессы развития иммунной и воспалительной реактивности. Биологическая роль цитокинов заключается в обеспечении межклеточного информационного обмена, реализации врожденного и приобретенного иммунитета, регенерации и репарации (склерозировании) поврежденных тканей за счет активации ответственных клеток и влияния на процессы пролиферации, дифференцировки и функциональную активность клеток-мишеней. Они действуют на клетку каскадно, стимулируя или ингибируя продукцию и секрецию других цитокинов, а также экспрессию цитокин-связывающих рецепторов и иные индуцибельные процессы» [2][39][41–43]. В то же время отмечено, что «при массивной агрессии пылевого фактора, подавлении антиоксидантных возможностей легких происходит гиперактивация макрофагов, нейтрофилов и других клеток. В связи с этим резко возрастает продукция и концентрация цитокинов в крови и клетках, которые их продуцируют, нарушается баланс между про- и противовоспалительными цитокинами и другими медиаторами. Воспалительный процесс начинает нести не защитный эффект, а деструктивный и повреждающий ткани как в очаге повреждения, так и в других органах благодаря системному действию медиаторов воспаления» [41][43].

Показано, что при длительном вдыхании промышленной пыли эпителиальные клетки дыхательных путей и альвеол, макрофаги и другие клетки продуцируют различные цитокины и факторы роста, в том числе IL-1β, IL-6, TNF-α, макрофагальные воспалительные протеины (MIP-1, MIP-2), TGF-β, моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 (MCP-1) и фактор активации тромбоцитов [1][44][45]. Эти провоспалительные факторы привлекают в легкие другие иммунные клетки, которые продуцируют медиаторы воспаления и повреждения клеток, а также активируют фибробласты [46]. «Факторы роста играют особую роль в формировании морфологических повреждений различных органов и тканей, их уровень значительно повышается при ПК» [1][39][47]. «Они регулируют пролиферацию мезенхимальных клеток, продукцию экстраклеточного матрикса, интерстициальных клеток, реэпителизацию» [48]. Трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) участвует в процессах развития фиброза легких угольщиков благодаря своей способности индуцировать белки внеклеточного матрикса и модулировать рост и иммунную функцию многих типов клеток [2][49][50]. Фактор роста тромбоцитов (PDGF-BB) и инсулиноподобный фактор роста IGF-1, секретируемые макрофагами и моноцитами, стимулируют накопление мезенхимальных клеток и фиброз нижних дыхательных путей [51]. Эпидермальный фактор роста (EGF) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) способствуют пролиферации и созреванию эпителиальных и эндотелиальных клеток. Высокие уровни VEGF, трансформирующего фактора роста альфа (TGF-α) обнаружены у шахтеров и экспериментальных животных с эмфиземой и фиброзом легких [52][53].

Центральным звеном и регулятором воспалительной реакции является эндотелий [54]. «Он выступает связующим элементом между клетками паренхиматозных органов и циркулирующими в крови тромбоцитами, макрофагами, нейтрофилами, цитокинами и их растворимыми рецепторами, а также другими медиаторами воспаления. Активация цитокиновых рецепторов, расположенных на поверхности эндотелиальных клеток, запускает целый каскад адаптивных реакций» [41][43][55]. «Выраженность воспалительного процесса и тканевого повреждения, развивающиеся морфофункциональные изменения эндотелия в итоге приводят к его системному повреждению и дисфункции, в том числе нарушениям в системе гемостаза» [43][54]. На развитие эндотелиальной дисфункции при ПК угольщика и силикозе указывает ряд исследований [56][57].

Обсуждение. Результаты исследований патофизиологических механизмов развития фиброза легких при ПК угольщика показали, что в его основе может лежать трансдифференцировка эпителиальных клеток в подвижные мезенхимальные [7][22]. Во время данного процесса происходит потеря эпителиоцитами межклеточных контактов и апикобазальной полярности, реорганизация архитектуры цитоскелета и изменение формы клеток, подавление экспрессии эпителиальных генов и активация генов, ответственных за мезенхимальный фенотип. Клетки приобретают способность к подвижности и инвазии, разрушению белков внеклеточного матрикса за счет экспрессии матриксных металлопротеиназ. Накапливаясь в интерстиции ткани, они способствуют развитию фиброза. Кроме того, данные клетки становятся устойчивыми к старению и апоптозу. Подобно эпителиоцитам, эндотелиальные клетки также могут переходить в мезенхимальный фенотип [22][58][59]. «Инициирующими факторами, запускающими данный процесс, являются воспалительные цитокины, включая факторы роста, АФК, гипоксию, механический стресс, компоненты внеклеточного матрикса, в том числе образующиеся при его деградации продукты конечного гликозилирования» [22][43][59]. В частности, показано участие факторов роста, которые действуют через рецепторные тирозинкиназы (RTK), включая EGF, фактор роста фибробластов (FGF), фактор роста гепатоцитов (HGF) и VEGF [58].

В результате проведенного анализа выявлено, что длительное воздействие на организм угольно-породной пыли приводит к активации макрофагального воспаления в дыхательной системе, повышению уровня активных форм кислорода и азота, развитию свободнорадикального окисления, модуляции путей внутриклеточной сигнализации и программируемой гибели клеток. Многочисленными исследованиями отмечена роль воспаления как главного патогенетического фактора пневмокониоза, находящегося в тесной связи с оксидативным стрессом и иммунным ответом. Показано, что медиаторы воспаления обеспечивают реализацию врожденного и приобретенного иммунитета, регенерацию и склерозирование поврежденных тканей за счет активации ответственных клеток и влияния на функциональную активность клеток-мишеней. При массивной агрессии пылевого фактора, гиперактивации макрофагов, подавлении антиоксидантных возможностей данные процессы начинают носить деструктивный и повреждающий ткани эффект как в бронхолегочной системе, так и в других органах благодаря системному действию медиаторов воспаления. Отмечена центральная роль эндотелия в развитии, течении и исходе воспаления, типе ответной реакции организма на него.

Заключение. Проведенный анализ позволит расширить представление о патогенетических основах пневмокониоза работников угольной промышленности для обоснования системного, комплексного подхода к его лечению и профилактике.