Злокачественные новообразования, ассоциированные с папилломавирусной инфекцией, в Северо-Западном федеральном округе России: заболеваемость, смертность, вакцинопрофилактика

Введение. Международное агентство по изучению рака определило 11 инфекционных агентов как канцерогенных для человека [1]. К ним относятся Helicobacter pylori, вирус папилломы человека (ВПЧ), вирусы гепатитов В и С, Эпштейна – Барр, простого герпеса, Т-клеточный лимфотропный вирус человека (тип 1) и вирус иммунодефицита человека и некоторые другие [2]. ВПЧ – это широко распространенный ДНК-содержащий вирус, который связан с развитием различных злокачественных новообразований (ЗНО) у человека, в том числе рака шейки матки (РШМ), анального канала, полости рта, миндалин, ротоглотки, гортани, вульвы, влагалища и полового члена [3]. Папилломавирусная инфекция (ПВИ) считается самой распространенной инфекцией в мире, передаваемой половым путем, заражение также может происходить при контакте через кожу, конъюнктиву, слизистую полости рта, глотки, а также интранатально при прохождении плода по родовым путям зараженной ВПЧ матери, через плаценту или пуповинную кровь [4].

Генотипы ВПЧ 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 ассоциированы с развитием интраэпителиальной неоплазии, играющей основную роль в развитии рака шейки матки, вульвы, влагалища, анального канала и других указанных выше ЗНО [5]. Сообщается, что при цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) ВПЧ 16 генотипа значительно чаще выявляется в более молодом возрасте (36–45 лет), а ВПЧ 18 генотипа встречается в более старших возрастных группах (46–55 лет) [6]. В России у большинства пациенток с РШМ обнаруживается ВПЧ 16 и/или 18 генотипа¹. В мире средний возраст выявления данного ЗНО составляет 53 года, при этом РШМ входит в тройку локализаций опухолей, поражающих женщин моложе 45 лет в 146 из 185 стран мира. Самая высокая заболеваемость выявлена в Эсватини (Южная Африка), где примерно у 6,5 % женщин развивается РШМ в возрасте до 75 лет [7]. В 2020 г. в России в структуре онкологической заболеваемости женщин РШМ занимал среди больных в возрасте 30–59 лет 2-е место (10,4 % случаев). С 2011 по 2018 г. в Российской Федерации (РФ) заболеваемость РШМ неуклонно росла. В 2020 г. наибольший показатель выявлен в возрастной группе 40–44 лет – 36,61 на 100 тыс. женского населения [8].

Рост заболеваемости ВПЧ-ассоциированным орофарингеальным раком наблюдается в США, Европе, Новой Зеландии и некоторых странах Азии [9]. Повышение показателей заболеваемости данным ЗНО отмечено как у молодых, так и пожилых людей, большинство случаев выявлено в возрастной группе младше 65 лет [10]. Вирус обнаружен у больных орофарингеальным раком во Франции в 93,9 %, в Сингапуре – в 90,6 %, России и Германии – в более 40 % случаев, при этом чаще обнаруживается ВПЧ 16 генотипа (от 21,3 до 89,0 % случаев) [11]. В Дании с 1978 по 2007 г. выявлен значительный рост показателей ЗНО ротоглотки среди мужского и женского населения; отмечается, что более половины случаев рака миндалин к 2007 г. были ВПЧ-ассоциированными [12]. В РФ в период с 2007 по 2018 г. отмечался рост заболеваемости ВПЧ-ассоциированными ЗНО головы и шеи с наибольшей долей в структуре рака глотки [13].

Распространенность ПВИ, особенно ВПЧ 16 генотипа, тесно связана с плоскоклеточным раком анального канала [14]. По данным Национального института рака, с 2005 по 2009 г. в США выявлено увеличение заболеваемости этим ЗНО, особенно среди женского населения [15]. Анальный рак чаще встречается в возрасте 65 лет и старше [16]. Точных данных о показателях заболеваемости ЗНО анального канала и кожи перианальной области (код МКБ-10 С21) в России не представлено, так как данная локализация рака объединена в группу ЗНО «прямой кишки, ректосигмоидного соединения, ануса» (по МКБ-10, С19-21) [8].

В 2020 г. в мире зарегистрировано 45 240 (0,5 % от всех ЗНО у женщин) случаев рака вульвы [17], средний возраст заболевших составил 64 года [18]. Рак влагалища в Республике Беларусь занимает 3 % от всех вновь выявленных случаев ЗНО женской репродуктивной системы [19]. В 2020 г. в России наибольшие показатели заболеваемости раком вульвы и влагалища зарегистрированы в возрастных группах 75 лет и старше [8].

С 2001 по 2017 г. в США показатели заболеваемости раком полового члена сохранялись на стабильном уровне [20]. В РФ прирост заболевших по данным ЗНО с 2010 по 2020 г. составил 20,2 %. В 2020 г. в России наибольший показатель заболеваемости раком полового члена зарегистрирован в возрастной группе 75–79 лет [8].

В мире средний возраст умерших от РШМ составляет 58 лет [8]. В 2020 г. в РФ в структуре причин онкологической смертности женщин РШМ занял в возрастных группах 30–39 и 40–49 лет 1-е (21,3 %) и 2-е (15,7 %) места соответственно. В 2020 г. в России средний возраст умерших от РШМ составил 58 лет, а наибольший показатель смертности выявлен в возрастной группе 70–74 года – 13,71 на 100 тыс. женского населения указанного возраста [8].

В 2014–2018 гг. в США стандартизированные показатели смертности от рака полости рта и глотки составили 3,9 и 1,3 на 100 тыс. мужского и женского населения соответственно [21]. Согласно российским статистическим сборникам, точные данные о показателях смертности в РФ от ЗНО полости рта, миндалин и ротоглотки, как и от рака анального канала, вульвы, влагалища и полового члена, не представлены, так как объединены в группу с другими ЗНО [8].

Снижение заболеваемости и смертности от РШМ, которое отмечается в развитых странах, в основном является результатом популяционного цитологического скрининга с охватом более 70–80 % женского населения и его комбинацией с вакцинацией против ВПЧ [22]. Внедрение организованного цитологического скрининга и программы вакцинопрофилактики ВПЧ-ассоциированных заболеваний в Московской области с 2008 по 2018 г. позволило увеличить выявляемость ранних стадий РШМ и неинвазивных его форм у всего женского населения региона и снизить распространенность РШМ у молодых женщин в возрасте 15–24 лет [23]. В Англии после начала программы вакцинации против ПВИ выявлено существенное снижение заболеваемости РШМ и тяжелой дисплазией шейки матки у молодых женщин, особенно вакцинированных в возрасте 12–13 лет [24]. В последнее время для профилактики РШМ набирает популярность вакцинация против ВПЧ среди взрослого женского населения (26–45 лет) и старших, менее сексуально активных женщин, поскольку предполагается, что женщины подвержены риску нового воздействия ВПЧ в любом возрасте [25]. Для снижения заболеваемости раком анального канала, особенно среди ВПЧ-инфицированных гомосексуалистов, помимо вакцинации против ПВИ обсуждается идея скрининга на наличие предраковых поражений и ЗНО анальной области [26]. Анализ эффективности вакцинации в профилактике орофарингеального рака показывает, что вакцинированные имеют значительно более низкую распространенность ВПЧ в орофарингеальной области [27]. Предполагается, что достижение и поддержание 80 % охвата вакцинацией против ВПЧ высокого канцерогенного риска девочек и мальчиков подросткового возраста и молодых людей может предотвратить до 142 тысяч случаев орофарингеального рака в США к 2100 году [28]. В настоящее время имеются данные о том, что профилактическая вакцинация против ПВИ вызывает специфические иммунные реакции, формирующие долгосрочный перекрестный иммунитет, против генотипов ВПЧ, не обозначенных в показаниях к вакцинации. Согласно опубликованным данным, двухвалентная вакцина (против ВПЧ 16 и 18 генотипов) вызывает перекрестную защиту против ВПЧ 31 и 45 генотипов, а четырехвалентная (против ВПЧ 6, 11, 16, 18 генотипов) – против ВПЧ 45 генотипа [29].

Цель исследования: изучить клинико-эпидемиологические особенности злокачественных новообразований, ассоциированных с вирусом папилломы человека, для совершенствования вакцинопрофилактики на территориях СевероЗапада России.

Материалы и методы. Объектом исследования заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований, которые согласно современным представлениям относятся к ассоциированным с папилломавирусной инфекцией, явилась группа злокачественных опухолей полости рта, миндалин и ротоглотки, гортани, анального канала и перианальной области, вульвы, влагалища, шейки матки и полового члена на территориях Северо-Западного федерального округа России. Расчет эпидемиологических показателей проводили по данным формы № 7 «Сведения о злокачественных новообразованиях»² и материалам Популяционных раковых регистров Санкт-Петербурга и Калининградской области за 2011–2020 гг. В анализ заболеваемости по СанктПетербургу, Ленинградской и Калининградской областям включены сведения о 13 117, 3 204 и 2 898 случаев ЗНО соответственно: рак полости рта (2 864 и 505 случаев), миндалин и ротоглотки (1 168 и 146 случаев), гортани (2 121 и 501 случай), ануса и анального канала (628 и 135 случаев), вульвы (845 и 134 случая), влагалища (186 и 39 случаев), шейки матки (5 079 и 1 279 случаев), полового члена (226 и 59 случаев). Материалы о вакцинации представлены 9 603 привитыми против папилломавирусной инфекции детей, подростков и взрослых на территории СевероЗападного федерального округа в 2018–2021 гг.

В исследовании применялись методы: ретроспективный эпидемиологический анализ, методы статистики. Расчет доверительных интервалов интенсивных и экстенсивных показателей проводили с помощью программы WinPepi, версия 11.65. Статистическая обработка осуществлялась в пакете Epi Infо TМ, версия 7.2.4.0 (США, 2020). Различия показателей считались статистически значимыми при уровне p < 0,05.

Результаты исследования. В результате исследования выявлено, что заболеваемость РШМ в регионах СЗФО остается стабильно высокой в течение последнего десятилетия. С 2011 по 2019 г. обнаружен рост показателей заболеваемости данным ЗНО в Санкт-Петербурге с 16,28 до 18,37 (р < 0,05) и в Калининградской области с 20,16 до 31,85 (р < 0,05) на 100 тыс. женского населения соответственно. В этот же период в Ленинградской области статистически значимых изменений в заболеваемости ЗНО шейки матки не выявлено (р > 0,05) Снижение показателей заболеваемости РШМ во всех регионах СЗФО в 2020 г., вероятно, обусловлено явлениями пандемии COVID-19 (табл. 1). При изучении возрастной структуры заболеваемости РШМ в Санкт-Петербурге и Калининградской области обнаружена высокая доля заболевших женщин в возрасте 15–49 лет (39,6 %; 95 % ДИ = 37,86–41,34; р < 0,05 и 45,7 %; 95 % ДИ = 42,04–49,55; р < 0,05 соответственно). Отмечено, что в обоих регионах СЗФО более половины случаев данной неоплазии выявлено в трудоспособном возрасте (18–59 лет) (62,4 %; 95 % ДИ = 60,24–64,61; р < 0,05 и 67,9 %; 95 % ДИ = 63,47–72,61; р < 0,05 соответственно).

В период с 2011 по 2019 г. в Санкт-Петербурге среди мужского и женского населения выявлен статистически значимый рост заболеваемости ВПЧ-ассоциированным раком головы и шеи: средний показатель заболеваемости ЗНО полости рта, миндалин, ротоглотки и гортани увеличился с 19,89 до 23,32 (р = 0,005) и с 4,53 до 7,25 (р = 0,001) на 100 тыс. мужского и женского населения соответственно. Отмечено, что в возрастной структуре заболевших раком миндалин и ротоглотки наибольшая доля выявлена в группе 60–69 лет: максимальная среди мужчин в 2016 г. (49,5 %; 95 % ДИ = 36,07–66,17; р > 0,05) и женщин в 2018 г. (37,1 %; 95 % ДИ = 19,78–63,51; р > 0,05) (рис. 1).

С 2011 по 2020 г. статистически значимо варьируют показатели заболеваемости раком гортани среди мужского населения: от 7,68 в 2018 г. до 12,59 в 2016 г. на 100 тыс. мужского населения; (95 % ДИ = 9,69–16,14; р < 0,05); в Санкт-Петербурге и Ленинградской области заболеваемость данным ЗНО за десятилетие достоверно не изменилась. С 2011 по 2020 г. в отдельных регионах СЗФО отмечены периоды статистически значимого снижения и повышения заболеваемости раком гортани среди женского населения. Так, в Санкт–Петербурге данные показатели снизились с 1,18 (95 % ДИ = 0,81–1,66) в 2011 г. до 0,44 (95 % ДИ = 0,24–0,76; р < 0,05) в 2018 г. и вновь рост заболеваемости отмечен к 2020 г. до 0,95 (95 % ДИ = 0,63–1,37) на 100 тыс. женского населения. Подобная волнообразная тенденция показателей заболеваемости раком гортани среди женского населения выявлена как в Ленинградской и Калининградской областях, так и в целом в СЗФО (рис. 2).

При анализе распространенности опухолевого процесса по стадиям с 2011 по 2020 г. в Санкт-Петербурге выявлено, что около 38 % случаев РШМ диагностировано на III стадии заболевания (95 % ДИ = 35,62–39,14; р < 0,05). ЗНО полости рта и миндалин / ротоглотки значительно чаще обнаруживались на III (33,7 %; 95 % ДИ = 31,54–35,88; р < 0,05 и 45,3 %; 95 % ДИ = 41,51–49,45; р < 0,05 соответственно) и IV (24,6 %; 95 % ДИ = 22,80–26,52; р < 0,05 и 28,0 %; 95 % ДИ = 24,99–31,25; р < 0,05 соответственно) стадиях опухолевого процесса. Удельный вес случаев рака гортани на III и IV стадиях заболевания составил 34,0 % (95 % ДИ = 31,38–36,75; р < 0,05) и 14,4 % (95 % ДИ = 12,77–16,29; p > 0,05) соответственно. Рак анального канала значительно чаще диагностировался на III стадии (34,3 % (95 % ДИ = 29,78–39,43; р < 0,05)) опухолевого процесса. Рак вульвы и влагалища на поздних стадиях заболевание выявлялся примерно в 35 % случаев (р > 0,05), в то время как рак полового члена в более 67 % диагностировался на ранних (I–II) стадиях опухолевого процесса (табл. 2).

В связи с высокой долей поздних стадий в диагностировании ВПЧ-ассоциированных ЗНО головы и шеи следует отметить изученную возрастную структуру и показатели смертности от данных неоплазий в Санкт-Петербурге. За указанное десятилетие в возрастной структуре смертности от рака полости рта статистических различий не выявлено, основная доля умерших находилась в возрастном периоде 60–69 лет: среди мужского населения максимально до 45,1 % в 2016 г. (95 % ДИ = 34,42–58,07; р < 0,05), среди женского – до 37,7 % в 2017 г. (95 % ДИ = 23,90–56,58; р < 0,05). Максимальный показатель смертности от рака полости рта среди мужского населения выявлен в возрастной группе 60–69 лет, снизившись с 25,13 в 2011 г. до 15,22 (р < 0,05) в 2020 г., среди женского населения без статистических различий в возрастной группе 80 лет и старше – 5,43 на 100 тыс. мужского и женского населения соответственно. Наибольший удельный вес в структуре смертности от рака миндалин и ротоглотки составили также умершие возрастной группе 60–69 лет: среди мужского населения максимально до 54,2 % случаев (95 % ДИ = 35,38–79,37; р < 0,05) в 2013 г., среди женского населения – до 47,4 % (95 % ДИ = 21,66–89,92; р > 0,05) случаев в 2016 г. С 2011 по 2018 г. отмечено увеличение показателей смертности среди мужского населения от рака миндалин и ротоглотки, максимально в возрастной группе 60–69 лет с 8,19 до 14,02 на 100 тыс. мужского населения (95 % ДИ = 9,71–19,59; р > 0,05); в период 2015–2020 гг. максимальный рост показателей смертности женского населения составил в возрастной группе 50–59 лет от 0,60 до 1,44 (95 % ДИ = 0,97–2,07; р = 0,007) на 100 тыс. женского населения (рис. 3). В периоды с 2011–2015 по 2016–2020 гг. наибольшую долю умерших от рака гортани среди населения обоего пола составила возрастная группа 60–69 лет с незначительным снижением показателя смертности среди мужчин с 23,49 до 18,82 (р > 0,05) и статистически значимым снижением среди женщин с 1,65 до 0,75 (р = 0,011) на 100 тыс. мужского и женского населения соответственно.

В связи с выявленной актуальностью проблемы ВПЧ-ассоциированных ЗНО необходимо усиление профилактических мероприятий, одной из основных составляющих которых является вакцинация против ПВИ. В период с 2018 по 2021 г. в СЗФО отмечено более 10-кратное увеличение случаев вакцинации против ВПЧ до 4310 прививок. Однако в различных регионах этот процесс происходит неравномерно. Так, если в Санкт-Петербурге в 2021 г. вакцинированных зарегистрировано 1998 человек, то в Архангельской области только 2. С 2018 по 2021 г. отмечены слабые темпы вакцинации в северных регионах СЗФО: в Ненецком АО и Республике Карелия рост регистрированных случаев составил с 2 и 12 в 2018 г. до 5 и 312 вакцинированных лиц в 2021 г. соответственно (табл. 3).

Обсуждение. Представленные результаты исследований показывают, что с 2011 по 2018 г. в регионах СЗФО, как и в РФ, выявлено увеличение заболеваемости РШМ и некоторое снижение эпидемиологических показателей как данного, так и других ВПЧ-ассоциированных ЗНО к 2020 г. [8], что связано, вероятно, с антиковидными ограничениями. Возрастная структура заболеваемости ЗНО шейки матки показала, что чуть менее половины случаев пришлось на заболевших репродуктивного, а более 60 % – трудоспособного возраста. Эти данные подтверждают, что профилактические мероприятия против возникновения РШМ необходимо выполнять в детском/подростковом возрасте до начала половой жизни [22]. В период 2011–2020 гг. Санкт-Петербурге среди мужского и женского населения отмечено статистически значимое увеличение заболеваемости раком головы и шеи, ассоциированным с вирусом папилломы человека. Однако заболеваемость раком гортани среди мужского населения на территориях СЗФО стабильная, с некоторой тенденцией к снижению в Санкт-Петербурге. Для рака гортани среди женского населения выявлено волнообразное течение с тенденцией к росту к 2020 г., характерному для орофарингеального рака в Санкт-Петербурге и других территорий Европы и США [9[[12]. Анализ распределения по стадиям опухолевого процесса ВПЧ-ассоциированных ЗНО в СанктПетербурге показал, что проблема выявления заболевания на ранних стадиях особо актуальна для рака орофарингеальной области и РШМ. В этой связи необходимо решение как организационных задач по ранней диагностике этих заболеваний в рамках диспансеризации или углубленного обследования, так и профилактических: внедрение популяционного скрининга для РШМ [22][23] и вакцинации против ВПЧ [24][25]. Высокие показатели смертности от рака миндалин и ротоглотки среди мужского и женского населения Санкт-Петербурга в возрастной группе 60–69 лет показывают, что опухолевый процесс, вероятно, прогрессировал задолго до выявления в более половины случаев заболевания на поздних стадиях и смертельного исхода, что требует дополнительного усилия в профилактических мероприятиях данных неоплазий.

Результаты вакцинации в СЗФО показали, что при низких показателях охвата прививками против ВПЧ ее эффективность на популяционном уровне отсутствует [27][29]. Для увеличения показателей охвата вакцинацией против ВПЧ в РФ необходимо включение вакцинопрофилактики в региональные программы (календари) иммунизации населения и Национальный календарь профилактических прививок.

Таким образом, ВПЧ-ассоциированные ЗНО относятся к числу актуальных проблем для мужского и женского населения на территориях СЗФО России. Для снижения заболеваемости и смертности от данных ЗНО как на Северо-Западе России, так и других территориях РФ необходимо развитие системы эпидемиологического анализа и надзора за вакцинопрофилактикой против ПВИ.

Заключение. Результаты проведенных исследований показали высокую медицинскую, социальную и экономическую значимость проблемы злокачественных новообразований, ассоциированных с вирусом папилломы человека, в Северо-Западном федеральном округе России. Полученные данные свидетельствуют о необходимости совершенствования системы вакцинопрофилактики папилломавирусной инфекции, скрининга на ВПЧ и диспансерного наблюдения за пациентами.